楊麗鳴 邵文妍 趙蓓俊 齊慧娟 孫丹萍 馮繼明

摘要? 目的：觀察丹紅注射液對(duì)2型糖尿病血瘀證患者胰島素抵抗的影響。方法：選取2015年7月至2017年12月2月上海市黃浦區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病血瘀證患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。2組均予拜阿司匹林治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予丹紅注射液治療，分別對(duì)2組內(nèi)治療前后和2組組間治療后的血黏度、空腹血糖、空腹胰島素、IR、胰島素敏感指數(shù)進(jìn)行比較。結(jié)果：與治療前比較，2組治療后血黏度、空腹血糖、IR與治療前比較均明顯下降（ P <0.01），2組治療后空腹胰島素、胰島素敏感指數(shù)均明顯增高（ P <0.01）;2組治療后血黏度，胰島素敏感指數(shù)差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05或 P <0.01）。結(jié)論：丹紅注射液能降低2型糖尿病血瘀證患者血黏度，改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。

關(guān)鍵詞? 2型糖尿病血瘀證;胰島素抵抗;丹紅注射液;拜阿司匹林;血黏度;空腹血糖;空腹胰島素;IR;胰島素敏感指數(shù)

Effects of Danhong Injection on Insulin Resistance in Type 2 Diabetic Patients with Blood Stasis Syndrome

Yang Liming，Shao Wenyan，Zhao Beijun，QI Huijuan，Sun Danping，F(xiàn)eng Jiming

（Department of Endocrinology，Shanghai Chinese and Western Medicine Hospital，Shanghai 200010，China）

Abstract Objective： To observe of the effects of Danhong Injection on insulin resistance in patients with type 2 diabetes and blood stasis syndrome. Methods： A total of 60 cases of type 2 diabetes with blood stasis syndrome in Shanghai Chinese and Western Medicine Hospital from July 2015 to December 2，2017 were divided into 30 cases in the treatment group and the control group.The two groups were treated with aspirin.The treatment group was treated with Danhong Injection on the basis of this.Blood viscosity，fasting blood glucose，fasting insulin，insulin resistance index and insulin sensitivity index were compared between the two groups before and after treatment，and between the 2 groups. Results： The blood viscosity，fasting blood glucose and insulin resistance index of the 2 groups was significantly decreased in the group before and after the treatment （ P <0.01）.Fasting insulin and insulin sensitivity index of the two groups were significantly increased in the group before and after the treatment （ P <0.01）.The difference of blood viscosity and insulin sensitivity index between the two groups after treatment was compared.Their differences were statistically significant （ P <0.05 or? P <0.01）. Conclusion： Danhong injection can reduce blood viscosity，improve insulin resistance and increase insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes and blood stasis syndrome.

Key Words? Type 2 diabetes and blood stasis syndrome; Insulin resistance; Danhong Injection; Aspirin; Blood viscosity; Fasting blood glucose; Fasting insulin; Insulin resistance index; Insulin sensitivity index

中圖分類號(hào)：R255.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.037

我國(guó)糖尿病發(fā)病率近幾十年來顯著增長(zhǎng)，根據(jù)2013國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetic Federation）的糖尿病地圖，中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已達(dá)9840萬，為糖尿病世界第一大國(guó)[1]。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特征之一，研究[2]證明胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)病過程中起重要作用。 隨著2型糖尿病病程的延長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)慢性血管和神經(jīng)病變，如四肢麻木疼痛、心前區(qū)刺痛、婦女閉經(jīng)或經(jīng)量稀少，舌邊有瘀點(diǎn)或瘀斑、頭痛、視物昏花、肌膚甲錯(cuò)、口唇紫暗、皮下瘀血等血瘀證臨床表現(xiàn)[3]。近年來，諸多中醫(yī)學(xué)者與臨床工作者亦獲得共識(shí)：血瘀證在消渴病中具有普遍性，而2型糖尿病患者一旦進(jìn)入并發(fā)癥期，其血瘀證候幾乎100%存在[4]。本研究旨在對(duì)2型糖尿病血瘀證患者，在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的前提下加用丹紅注射液活血化瘀治療，觀察患者胰島素抵抗和胰島素敏感性的變化，從而探討丹紅注射液治療2型糖尿病血瘀證的機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2017年12月2月上海市黃浦區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的糖尿病血瘀證患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組中男16例，女14例;年齡55～78歲，平均年齡（69.8±14.2）歲;病程5～15年，平均病程（10.0±2.3）年;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.2～28.4，平均BMI（23.3±5.4）;糖化血紅蛋白（HbA1c）5.1% ～7.2%，平均HbA1c（6.0%±0.9%）。對(duì)照組中男13例，女17例;年齡56～79歲，平均年齡（70.3±14.3）歲;病程4～16年，平均病程（10.5±2.5）年;BMI 22.1～27.9，平均BMI（23.8±5.2）;HbA1c 5.5% ～7.1%，平均HbA1c（6.1%±0.8%）。2組患者間性別、年齡、病程、BMI、空腹血糖（FPG）、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2002《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]血瘀證診斷，同時(shí)參照國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16751.2-1997）

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）凡符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)者;3）對(duì)本研究知情并同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）肝腎功能不全者;2）有出血傾向者包括消化道潰瘍出血，腦出血，血小板減少癥，眼底出血者等;3）年齡<40和>80歲患者;4）妊娠期和哺乳期婦女;5）近2周內(nèi)用過活血化瘀藥、抗凝藥、抗血小板藥者;6）感染等急性并發(fā)癥者;7）已應(yīng)用外源性胰島素患者;8）1型糖尿病，其他類型糖尿病和妊娠期糖尿病患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）出現(xiàn)任何不良事件處理后無法消失者;2）出現(xiàn)感染或急性并發(fā)癥者;3）口服降糖藥控制血糖效果不佳，需改用外源性胰島素治療者;4）患者出現(xiàn)重要臟器衰竭如肝腎功能衰竭或心力衰竭者。

1.6 治療方法 2組患者均給予糖尿病基本治療，包括：實(shí)施糖尿病宣傳教育和控制飲食，口服α糖苷酶抑制劑拜糖平（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205）50 mg，3次/d，口服。FPG控制在6～8 mmol/L、餐后2 h血糖控制在8～10 mmol/L。2組均給予拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）100 mg，1次/d，口服。觀察組在此基礎(chǔ)上給予丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)15061012，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866），30 mL加入0.9% NS250 mL，靜脈點(diǎn)注，1次/d。共治療4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 FPG 運(yùn)用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀，BECKMAN COULTER DXC800（美國(guó)），BECKMAN COULTER的試劑，檢測(cè)方法是酶電極法。

1.7.2 空腹血漿胰島素（FINS） 運(yùn)用羅氏全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀Cobas e411（德國(guó)），Roche公司的試劑，檢測(cè)方法為電化學(xué)發(fā)光法。

1.7.3 血黏度 運(yùn)用北京賽科希德全自動(dòng)血流變儀SA-6000（國(guó)產(chǎn)），運(yùn)用錐板旋轉(zhuǎn)式檢測(cè)原理檢測(cè)。

1.7.4 胰島素抵抗指數(shù)（IR） 采用自身穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（home-ostasis 模型評(píng)估：HOMA）計(jì)算IR=（FPG×空腹胰島素）/22.5[7]。

1.7.5 胰島素敏感指數(shù)（ISI） ISI=1/（FPG×FINS）[8]。

1.7.6 不良反應(yīng) 試驗(yàn)期間如實(shí)填寫不良反應(yīng)記錄表，記錄發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的有效措施和轉(zhuǎn)歸，處理后無法消失應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（? ±s ）表示，組內(nèi)組間均數(shù)比較采用 t 檢驗(yàn)，ISI統(tǒng)計(jì)時(shí)取其自然對(duì)數(shù)。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血黏度指標(biāo)比較 2組血漿黏度值、全血低切還原黏度、全血高切還原黏度治療前后比較均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P <0.01）;2組組間治療后血漿黏度值、全血低切還原黏度、全血高切還原黏度差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05， P <0.01）。見表1。

2.2 2組治療前后FPG、FINS、IR、ISI比較 2組FPG、IR治療前后比較明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P <0.01）;2組FINS、ISI治療前后比較明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P <0.01）。2組FPG、FINS、IR組間治療后差值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），2組ISI組間治療后差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。見表2。

2.3 2組不良反應(yīng)比較：2組患者依從性好，在用藥過程中，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件。

3 討論

糖尿病與血瘀證之間有著互為因果的關(guān)系。糖尿病導(dǎo)致血瘀，瘀血加重糖尿病。瘀血是糖尿病的病理產(chǎn)物，也是糖尿病及其并發(fā)癥出現(xiàn)及加重的原因[9-10]。糖尿病并發(fā)癥主要包括大血管及微血管病變。血瘀證是血管病變的臨床證候表現(xiàn)，而血管病變則是血瘀證的具體病理基礎(chǔ)[11]。2型糖尿病血瘀證從現(xiàn)代病理上表現(xiàn)為患者的微循環(huán)障礙、血液處于高凝狀態(tài)、血液流變學(xué)異常、微血管病變和動(dòng)脈硬化，所以活血化瘀是治療糖尿病并發(fā)癥的重要手段，應(yīng)貫穿于治療的全過程[12]。

丹紅注射液由丹參及紅花組成。丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，《本草匯言》：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[13]證實(shí)具有抑制磷酸二酯酶，促進(jìn)前列環(huán)素2生成，有效清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止低密度脂蛋白氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮功能?！毒V目》中記載紅花：“活血，潤(rùn)燥，止痛，散腫，通經(jīng)”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)丹紅具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、增加紅細(xì)胞變形能力，降低血黏度、降低血脂、延緩動(dòng)脈斑塊[14]。丹參和紅花作為相須相使的經(jīng)典配伍，常運(yùn)用于活血化瘀的治療中。

本研究結(jié)果顯示，丹紅注射液運(yùn)用于2型糖尿病血瘀證患者，能明顯降低患者血黏度，且效果比對(duì)照組好，雖然對(duì)照組治療后的血黏度比治療前也明顯下降，但2組血漿黏度值、全血低切還原黏度、全血高切還原黏度治療后組間差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療后FPG、IR明顯下降，F(xiàn)INS、ISI均明顯增高，考慮可能與患者口服拜糖平后，血糖得到了有效控制有關(guān)。治療后2組組間FPG、FINS、IR差值比較，雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是觀察組IR均值較對(duì)照組明顯下降，且組間ISI差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在組間FPG、FINS差值比較無明顯差異的情況下，也就是排除了IR的下降和ISI的增高是因口服拜糖平后FPG下降引起的。而且拜糖平是α糖苷酶抑制劑，其本身沒有減少胰島素抵抗和增加胰島素分泌的作用，觀察組ISI差值比對(duì)照組明顯增高，更說明丹紅注射液起了一定的作用，提示丹紅注射液能降低2型糖尿病血瘀證患者IR，提高ISI。

2型糖尿病血瘀證患者往往出現(xiàn)微循環(huán)障礙甚至衰竭。微循環(huán)障礙會(huì)減弱血糖的利用，使機(jī)體處于高血糖狀態(tài)，加重胰島β細(xì)胞功能的減退。胰腺的微循環(huán)障礙，也不利予胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，為了代償增加胰島功能負(fù)荷，胰島微循環(huán)出現(xiàn)高灌注，使胰島微循環(huán)高壓和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致胰島功能的失代償[15]。故2型糖尿病血瘀證患者比非血瘀證患者的胰島β細(xì)胞功能減退得更快。而胰島β細(xì)胞功能減退，又會(huì)引起高血糖，加重微循環(huán)障礙。丹紅注射液能通過降低血小板P選擇素（CD62P）的表達(dá)水平，減少血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受體的激活，興奮前列環(huán)素（PGI2）合成酶活性，改善全身和周圍組織的微循環(huán)[16-17]，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)了外周組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、促進(jìn)糖原合成，抑制糖原分解，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[18]。梁丹等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可明顯改善2型糖尿病患者血液流變學(xué)指標(biāo)、血脂指標(biāo)和胰島功能。

微循環(huán)障礙導(dǎo)致血黏度增高，血小板聚集功能亢進(jìn)，使血小板表面的胰島素受體的敏感性減弱。也使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，影響胰島素與受體之間的結(jié)合，引起胰島素抵抗。而丹紅注射液能抑制血小板聚集，降低血黏度，對(duì)血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均有改善作用，可以有效降低患者血清血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）的表達(dá)水平，升高一氧化氮（NO）的水平，改善血管內(nèi)皮功能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[16-17]，從而增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20]表明，丹紅注射液可明顯降低血瘀模型大鼠全血黏度，降低紅細(xì)胞聚集程度，促進(jìn)血液流變學(xué)平衡，隨著糖尿病患者病程延長(zhǎng)，體內(nèi)抗氧化能力減弱，能產(chǎn)生大量自由基，而丹紅注射液能清除大量自由基，從而抑制自由基對(duì)胰島β細(xì)胞功能的損傷，保護(hù)胰島素分泌功能。

腫瘤壞死因子能使胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，產(chǎn)生胰島素抵抗。陸灝等[21]觀察活血化瘀法對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠胰島素抵抗的影響并探討其作用機(jī)理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血化瘀法可明顯改善實(shí)驗(yàn)大鼠的胰島素抵抗，其作用機(jī)制可能與抑制腫瘤壞死因子的分泌，降低游離脂肪酸水平有關(guān)。對(duì)丹紅注射液主要活性成分的研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)和體外均能降低白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、MDA的含量，增加白細(xì)胞介素-10和SOD的活性[22]，抑制腫瘤壞死因子的分泌，改善胰島素抵抗。

綜上所述，丹紅注射液能降低2型糖尿病血瘀證患者血黏度，保護(hù)胰島素分泌功能，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。但由于丹紅注射液是針劑，臨床上不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，而且應(yīng)用起來不如口服藥方便，是丹紅注射液的局限性。2型糖尿病患者隨著病程的延長(zhǎng)和病情的加重，患者會(huì)出現(xiàn)如動(dòng)脈硬化，微循環(huán)病變等血瘀證的臨床表現(xiàn)，隨著血瘀證的加重，患者胰島素抵抗也逐漸加重。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液治療可以影響患者胰島素功能，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，安全性好，治療2型糖尿病血瘀證患者能進(jìn)一步提高療效，在臨床上值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（連續(xù)型電子期刊），2015，7（3）：26-89.

[2]寧光.內(nèi)分泌學(xué)高級(jí)教程[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：306-309.

[3]張海文.2型糖尿病血瘀證的研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[4]李翠云.周國(guó)英教授從血瘀論治消渴經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2012，4（11）：28-30.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：233-237.

[7]郭乃剛，施畢，成興波.2型糖尿病辨證分型與胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能關(guān)系探討[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2004，18（5）405-406.

[8]李永璧，金玉才.中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)T2DM胰島素抵抗的療效觀察[J].實(shí)用糖尿病雜志，2010，7（3）：50-51.

[9]施賽珠等.II型糖尿病的瘀血證和益氣活血預(yù)防血管病變療效觀察[J].中醫(yī)雜志，1989，30（6）：21-23.

[10] 祝諶予，郭賽珊，梁曉春.對(duì)糖尿病中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)及施治方藥的探討[J].上海中醫(yī)藥雜志，1982，16（6）：5.

[11]施賽珠，陳劍秋，張茂華，等.糖尿病血瘀證與血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物關(guān)系的研究[J].中醫(yī)研究，1996，9（2）：2.

[12]高彥彬.古今糖尿病醫(yī)論醫(yī)案選[J].北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：64-65.

[13]蔡熙，繆利婭，李曄.丹紅注射液的臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥前沿雜志，2015，26（5）：315-316.

[14]藺虹，張媛華.丹紅注射液對(duì)腦梗死患者血脂及血液流變學(xué)的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2007，28（6）：20-21.

[15]王思軒，邵明晶，徐遠(yuǎn)，等.活血化瘀在治療胰島素抵抗方面的應(yīng)用[C].?？冢旱谑稳珖?guó)中西醫(yī)結(jié)合血瘀證及活血化瘀研究學(xué)術(shù)大會(huì)論文集，2013：240-241.

[16]李素桃，孫儷明，張海潮.丹紅注射液聯(lián)合硫辛酸注射液治療糖尿病腎病微量蛋白尿的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（26）：188-190.

[17]歐陽興廷，陳慧琴.丹紅注射液治療糖尿病腎病的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20（10）：1685-1686.

[18]王家琳，陶存武，冀舒文，等.2型糖尿病胰島素抵抗的中醫(yī)藥治療與研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2010，22（1）：28-31.

[19]梁丹，汪錦飄，梁莉君，等.丹紅注射液對(duì)2型糖尿病患者胰島功能、血流變學(xué)及血脂的影響[J].中藥材，2014，37（11）：2125-2126.

[20]艾進(jìn)超，何昱，楊榮兵，等.丹紅注射液中主要有效成分在腦缺血大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J].中草藥，2015，46（20）：3039-3044.

[21]陸灝，葉偉成，丁學(xué)屏.活血化瘀法防治胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，l（3）：146-148.

[22]Guan Y，Yin Y，Zhu YR，et al.Dissection of mechanisms of a Chinese medicinal formula：danhong injection therapy for myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo and in vitro[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：972370.