李超群　王秀明　朱凌燕

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)阿帕替尼治療晚期肺癌的近期臨床效果。 方法 回顧性分析2017年6月～2018年10月蕪湖市第二人民醫(yī)院收治的12例晚期肺癌并采用阿帕替尼治療患者的臨床資料，每4周為1周期，評(píng)價(jià)臨床療效，記錄不良反應(yīng)并指導(dǎo)防治，連續(xù)評(píng)價(jià)3周期。 結(jié)果 1周期后疾病控制率為91.67%，2周期時(shí)疾病控制率為63.64%，3周期時(shí)疾病控制率為42.86%，不良反應(yīng)中以蛋白尿和痰中帶血最常見，以痰中帶血最嚴(yán)重。 結(jié)論 阿帕替尼治療晚期肺癌近期效果顯著，隨著治療時(shí)間延長，效果呈下降趨勢(shì)。不良反應(yīng)一般可耐受，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 阿帕替尼;晚期肺癌;抗血管生成;臨床療效;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（b）-0137-04

Evaluation of short-term efficacy of Apatinib in the treatment of 12 patients with advanced lung cancer

LI Chaoqun? ?WANG Xiuming? ?ZHU Lingyan

Department of Oncology， the Second People′s Hospital of Wuhu， Anhui Province， Wuhu? ?241000， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer. Methods The clinical data of 12 patients with advanced lung cancer treated with Apatinib from June 2017 to October 2018 in Second People′s Hospital of Wuhu were retrospectively analyzed， 4 weeks for one cycle. The clinical efficacy was evaluated， adverse reactions were recorded， prevention and treatment were guided， and 3 consecutive cycles were evaluated. Results The disease control rate was 91.67% after one cycle， 63.64% at two cycles and 42.86% at three cycles. Proteinuria and blood in sputum were the most common adverse reactions， and blood in sputum was the most serious. Conclusion The short-term efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer is remarkable. With the prolongation of treatment time， the efficacy shows a downward trend. Adverse reactions are generally tolerable and worthy of clinical promotion.

[Key words] Apatinib; Advanced lung cancer; Anti-angiogenesis; Clinical efficacy; Adverse reactions

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國迅速攀升，嚴(yán)重威脅著人民健康。隨著影像學(xué)檢查和生物標(biāo)志物檢查的推廣，早期肺癌發(fā)現(xiàn)較前增多[1-3]，但仍有超過70%的肺癌患者首次發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[4]，其5年生存率僅為4%～17%[5]。目前晚期肺癌主要以內(nèi)科治療為主，包括化療、放療、分子靶向治療和免疫治療等多種綜合治療。然而，常規(guī)的化療和放療對(duì)晚期肺癌療效并不顯著，且患者耐受性差，免疫治療因價(jià)格昂貴限制其在臨床普及[6]。分子靶向治療因其療效確切，價(jià)格適中已經(jīng)在臨床治療實(shí)踐中得到普遍推廣。2014年由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的小分子抗血管生成新藥阿帕替尼（Apatinib）批準(zhǔn)上市（國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g），作為我國首個(gè)自主研發(fā)的分子靶向藥物主要用于一、二線治療失敗的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌，其治療效果令人鼓舞[7]。隨著治療的推廣和深入，阿帕替尼在其他實(shí)體腫瘤中的探索性治療也逐漸增多，一些多線治療失敗的晚期肺癌、晚期肝癌、晚期乳腺癌等實(shí)體腫瘤應(yīng)用阿帕替尼治療也取得滿意的效果[8-9]。本研究選擇蕪湖市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的晚期肺癌患者，經(jīng)過多種治療方案無效后口服阿帕替尼治療，現(xiàn)將療效報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年6月～2018年10月我院收治的12例晚期肺癌患者，其中2例通過手術(shù)切除后病理檢查確診，術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;7例通過肺穿刺活檢病理確診;1例通過胸腔鏡肺活檢病理確診;1例通過纖維支氣管鏡針吸活檢病理確診;1例通過胸水脫落細(xì)胞病理檢查聯(lián)合PET-CT檢查確診。所有病例均經(jīng)過多種治療方案無效后開始口服阿帕替尼。其中男9例，女3例;年齡51～80歲，中位年齡64歲;腺癌8例，鱗癌4例;合并骨轉(zhuǎn)移7例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移2例，胸膜轉(zhuǎn)移2例，腦轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移1例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例。1例既往有宮頸癌手術(shù)史，1例既往有早期食道癌、胃癌內(nèi)鏡下治療史，1例合并右側(cè)蝶竇上皮性惡性腫瘤。入組病例中合并慢支肺氣腫2例，合并高血壓1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有確切病理診斷;②病理分期為Ⅳ期;③所有患者有按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效的客觀測(cè)量病灶[10];④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑤有咯血、栓塞及壓迫等腫瘤急癥;②合并嚴(yán)重的心腦血管疾病，如急性心肌梗死、急性心力衰竭、急性呼吸衰竭、大面積腦梗死等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有病例均口服阿帕替尼，其中4例劑量為250 mg/d，8例為500 mg/d，每天口服藥物直至疾病評(píng)價(jià)為進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)停藥。采用住院、門診、電話隨訪相結(jié)合的方式對(duì)患者整個(gè)治療過程進(jìn)行觀察，期間檢測(cè)并記錄患者肝、腎功能，血常規(guī)，尿常規(guī)，腫瘤標(biāo)志物，CT等影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)腫瘤變化，記錄患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并指導(dǎo)其防治。

1.3 評(píng)價(jià)方法

每4周為1周期，根據(jù)影像學(xué)檢查及臨床癥狀評(píng)價(jià)一次，連續(xù)評(píng)價(jià)3周期。3周期后根據(jù)患者病情如若有效，則繼續(xù)服藥，但不納入本次研究。依據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)療效，分別為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD），進(jìn)展（progressing disease，PD），以[（CR+PR）/總例數(shù)]×100%描述客觀緩解效率（objective remission rate，ORR），以[（CR+PR+SD）/總例數(shù)]×100%描述疾病控制率（disease control rate，DCR）。采用美國國立衛(wèi)生研究院常見不良反應(yīng)事件標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療過程中的評(píng)價(jià)及防治[11]。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

1周期時(shí)11例療效為SD，1例因疾病進(jìn)展死亡;2周期時(shí)7例療效評(píng)價(jià)為SD，4例療效評(píng)價(jià)為PD，其中3例停藥，1例因疾病進(jìn)展死亡;3周期時(shí)3例療效評(píng)價(jià)為SD，4例療效評(píng)價(jià)為進(jìn)展而停藥。3周期后只有3例患者繼續(xù)服藥，不納入本次研究。見表1。

2.2 不良反應(yīng)

3例出現(xiàn)尿蛋白，均經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn);3例痰中帶血，其中1例短暫停藥并對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)繼續(xù)服藥，另2例選擇停藥;2例因乏力、納差給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，其中1例減量為250 mg/d繼續(xù)服藥;1例出現(xiàn)血小板減少，1例出現(xiàn)高血壓均經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn);1例因腹瀉短暫停藥并對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)繼續(xù)服藥。所有病例不良反應(yīng)中以蛋白尿和痰中帶血最常見，約占總不良反應(yīng)的50%。

3 討論

隨著我國吸煙人群的年輕化和人口老年化以及環(huán)境污染等綜合因素的影響，肺癌的發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中已經(jīng)長期占據(jù)首位[12]。大部分肺癌首次就診時(shí)已是晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，可手術(shù)切除的比例約為20%[13]。國內(nèi)目前晚期肺癌的治療主要以化療、放療、分子靶向治療、免疫治療及微波消融為主的綜合治療[14-15]，各種治療之間形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同作用。即便如此，晚期肺癌的生存期也沒有明顯延長，因此提高近期治療效果，改善生活質(zhì)量對(duì)晚期肺癌患者至關(guān)重要。根據(jù)NCCN指南推薦，目前非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案為含鉑類藥物的聯(lián)合化療。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，一旦一線治療方案失敗，二線和三線治療方案結(jié)果也不夠理想，腫瘤會(huì)迅速進(jìn)展至晚期，此時(shí)一般選擇化療聯(lián)合放療等多種治療，但患者經(jīng)過多線治療失敗后大部分老年人耐受性較差。因此對(duì)晚期肺癌患者來說探尋一種藥效明顯，不良反應(yīng)輕，耐受性好的治療方案迫在眉睫。

近年來，以切斷腫瘤新生血管形成為目的的抗血管生成藥物治療已漸漸開展，并獲得很好的療效，其中代表性藥物有貝伐珠單抗和重組人血管內(nèi)皮抑素，已經(jīng)成為治療晚期肺癌的重要補(bǔ)充手段[16]。多項(xiàng)研究表明在晚期非小細(xì)胞肺癌中利用貝伐珠單抗和培美曲塞聯(lián)合治療，患者耐受性好，能明顯提高患者的無進(jìn)展生存，使患者獲益[17-19]。同時(shí)這也提示抗血管生成藥具有良好的應(yīng)用前景。阿帕替尼是國內(nèi)首個(gè)完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服小分子抗血管生成新藥，可以單純性結(jié)合并切斷腫瘤血管形成過程中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）信號(hào)通路，阻斷下游信號(hào)通路的激活，從而阻止新生血管形成，達(dá)到抑制腫瘤的生長和遷移的目的[20-21]。因?yàn)檫@一信號(hào)通路在大部分實(shí)體腫瘤生長過程中都存在并發(fā)揮作用，所以阿帕替尼也具有廣泛的抗腫瘤生長的特點(diǎn)[22]。徐芳[23]在一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽化療的研究中發(fā)現(xiàn)該方案能明顯提高晚期肺癌的疾病緩解率及控制率。Zhang等[24]在另一項(xiàng)回顧性研究中也得到相似結(jié)果。同期研究表明，阿帕替尼在肝癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤中均取得良好的抗腫瘤效果[8-9，25-26]。

本研究提示阿帕替尼作為晚期肺癌多線治療失敗后的補(bǔ)充治療，也取得較好的臨床療效。1周期時(shí)有11例療效評(píng)價(jià)為SD，疾病控制率為91.67%，2周期時(shí)疾病控制率為63.64%，3周期時(shí)時(shí)疾病控制率為42.86%，隨著時(shí)間推移控制率呈下降趨勢(shì)。所有病例中療效評(píng)價(jià)無CR和PR，可能與納入研究的病例數(shù)較少有關(guān)，臨床療效還有待更多臨床病例進(jìn)一步論證。

本研究還提示阿帕替尼的不良反應(yīng)主要有蛋白尿、痰中帶血、乏力、血小板減少、高血壓、腹瀉。所有病例中，只有2例因?yàn)樘抵袔аＫ帯Ｆ溆嗨胁±?jīng)積極地對(duì)癥治療或藥物減量后好轉(zhuǎn)，這也提示阿帕替尼不良反應(yīng)大部分患者均可耐受。李芳芳等[27]報(bào)道提示口服750 mg/d阿帕替尼后患者肝功能受損嚴(yán)重，后期也是通過藥物減量達(dá)到可耐受水平，但藥物減量后對(duì)疾病本身治療效果是否有影響仍然未知。受限于本研究樣本數(shù)，目前僅觀察到上述6種不良反應(yīng)。

綜上所述，本次研究中通過口服250 mg/d或500 mg/d阿帕替尼對(duì)于經(jīng)過多種治療方案失敗的晚期肺癌近期療效確切，隨著治療時(shí)間推移，臨床療效呈下降趨勢(shì)，是晚期肺癌的重要補(bǔ)充治療，也是對(duì)阿帕替尼治療晚期肺癌的初步探索。治療過程中不良反應(yīng)主要以蛋白尿?yàn)橹?，多?shù)患者可耐受，其治療是安全、有效的。當(dāng)前阿帕替尼治療晚期肺癌還處于初級(jí)探索階段，諸多問題依然沒有定論，如缺乏大樣本、多中心的臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)支持;多數(shù)用藥憑著臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)用藥;是單藥治療還是聯(lián)合其他治療，對(duì)不同的病理類型療效如何，該藥還未寫入肺癌臨床治療指南等。因此，希望在不久將來有更多的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)以上疑問，最終讓阿帕替尼治療晚期肺癌更加規(guī)范，讓更多患者獲益。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 李凡.螺旋CT檢查在早期肺癌中的診斷及鑒別價(jià)值[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2018，2（20）：197-198.

[2]? 張龍富，張新.生物標(biāo)志物用于肺癌早期診斷的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2018，39（7）：3-5，27.

[3]? 黃琳惠，黃奕江.CT聯(lián)合血清CEA、ADAM8檢測(cè)在老年肺癌診斷中的價(jià)值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，15（19）：147-150.

[4]? 黎啟菊，劉娛，邊界，等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑與聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性比較[J].中國臨床研究，2017，30（9）：1178-1181.

[5]? Hirsch FR，Scagliotti GV，Mulshine JL，et al. Lung cancer： current therapies and new targeted treatments [J]. Lancet，2017，389（10066）：299-311.

[6]? 鄭宣軒，王慧娟，張國偉，等.二線及以上應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性觀察[J].中國肺癌雜志，2018，21（7）：513-518.

[7]? Qin SK，Li J. Guideline of Apatinib in the treatment of gastric cancer [J]. Chin Clin Oncol，2015，20（9）：841-847.

[8]? 龔曉斌，劉詩怡，夏天一，等.阿帕替尼在惡性腫瘤治療中的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2018，36（2）：103-107.

[9]? 宋錦添，陳奕貴，許春偉，等.阿帕替尼治療53例晚期原發(fā)性肝癌的療效[J].臨床與病理雜志，2017，37（3）：557-563.

[10]? Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors [J]. J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[11]? 石遠(yuǎn)凱，孫燕.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：88-95.

[12]? 陳萬青，李賀，孫可欣，等.2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中華腫瘤雜志，2018，40（1）：5-13.

[13]? Ye X，F(xiàn)an W，Wang H，et al. Expert consensus workshop report： Guidelines for thermal ablation of primary and metastatic lung tumors （2018 edition）[J]. J Cancer Res Ther，2018，14（4）：730-744.

[14]? 王紫潤，戈偉.非小細(xì)胞肺癌的免疫治療[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13，（8）：44-46，59.

[15]? 徐明洲.綜合介入治療在中晚期肺癌治療中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國臨床研究，2014，27（2）：172-173.

[16]? 陳良安.規(guī)范中國晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療：晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國呼吸領(lǐng)域?qū)＜夜沧R(shí)（2016年版）解讀[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（11）：835-836.

[17]? Song X，Chen D，Guo J，et al. Better efficacy of intrapleural infusion of bevacizumab with pemetrexed for malignant pleural effusion mediated from nonsquamous non-small cell lung cancer [J]. Onco Targets Ther，2018，11：8421-8426.

[18]? Tsutani Y，Miyata Y，Masuda T，et al. Multicenter phase Ⅱ study on cisplatin，pemetrexed，and bevacizumabfollowed by maintenance with pemetrexed and bevacizumab for patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer：MAP study [J]. BMC Cancer，2018，18（1）：1231.

[19]? Chikaishi Y，Kanayama M，Taira A，et al. Effect of erlotinib plus bevacizumab on brain metastases in patients with non-small cell lung cancer [J]. Ann Transl Med，2018，6（20）：401-407.