黃遠東　何朗　趙曉平　張盛　徐毅

[摘要] 目的 探討小細胞肺癌（SCLC）患者血清胃泌素前體釋放鈦（ProGRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平與其化療療效及預后的相關性研究。 方法 選擇2016年2月～2017年2月于成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科及呼吸內科就診的符合診斷標準的SCLC患者103例為研究對象，給予2個周期及以上的標準化療方案。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清中ProGRP水平，采用電化學發(fā)光法（ECLIA）檢測血清NSE水平。以中位血清ProGRP和NSE為界將研究對象分為ProGRP高水平組和ProGRP低水平組，NSE高水平組和NSE低水平組。分析兩指標與療效及預后的關系。 結果 腫瘤直徑≥4 cm、臨床分期為廣泛期、遠處轉移、有吸煙史的SCLC患者血清ProGRP和NSE水平高于腫瘤直徑<4 cm、臨床分期為局限期、無遠處轉移、無吸煙史的SCLC患者（P < 0.05）。ProGRP低水平組化療效果優(yōu)于ProGRP高水平組，NSE低水平組PFS高于NSE高水平組。影響SCLC患者預后的因素有臨床分期（OR = 4.986，95%CI：3.774～9.876，P = 0.003）、遠處轉移（OR = 3.659，95%CI：2.182～7.569，P = 0.016）及血清NSE（OR = 2.879，95%CI：1.487～6.721，P = 0.005）。 結論 血清ProGRP可預測SCLC患者的臨床療效，血清NSE可預測SCLC患者的預后，臨床治療中應綜合評估兩個指標，同時密切關注有遠處轉移或臨床分期為廣泛期的SCLC患者。

[關鍵詞] 小細胞肺癌;胃泌素前體釋放肽;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;化療療效;預后

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（b）-0084-05

Correlation study of serum ProGRP， NSE levels with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with small cell lung cancer

HUANG Yuandong1? ?HE Lang1? ?ZHAO Xiaoping2? ?ZHANG Sheng1? ?XU Yi1

1.Department of Oncology， Chengdu Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu? ?611130， China; 2.Department of Respiratory， Chengdu Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu? ?611130， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of serum levels of pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP） and neuron-specific enolase （NSE） with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with small cell lung cancer （SCLC）. Methods A total of 103 SCLC patients who met the diagnostic criteria diagnosed in Oncology and Respiratory Department of Chengdu Fifth People′s Hospital from February 2016 to February 2017 were selected as study objects. Two cycles or more of the standard chemotherapy regimens were given to them. Serum ProGRP level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， and serum NSE level was measured by electrochemiluminescence immunoassay （ECLIA）. Taking the median serum ProGRP and NSE level as the boundary， the objects were divided into high ProGRP level group and low ProGRP level group， high NSE level group and low NSE level group， the relationship of the two indexes with efficacy and prognosis was analyzed. Results The serum levels of ProGRP and NSE in SCLC patients with tumor diameter ≥4 cm， extensive metastasis， distant metastasis and smoking history were higher than those in SCLC patients with tumor diameter <4 cm， limited clinical stage， no distant metastasis and no smoking history （P < 0.05）. The chemotherapeutic efficacy of low ProGRP level group was higher than that of high ProGRP level group， and PFS of low NSE level group was higher than that of high NSE level group. The factors affecting the prognosis of SCLC patients were clinical stage （OR = 4.986， 95%CI： 3.774-9.876， P = 0.003）， distant metastasis （OR = 3.659， 95%CI： 2.182-7.569， P = 0.016） and serum NSE （OR = 2.879， 95%CI： 1.487-6.721， P = 0.005）. Conclusion Serum ProGRP can predict the clinical efficacy of SCLC patients， serum NSE can predict the prognosis of SCLC patients. Two indicators should be evaluated comprehensively in clinical treatment， and close attention should be paid to SCLC patients with distant metastasis or extensive clinical stage.

[Key words] Small cell lung cancer; Pro-gastrin-releasing peptide; Neuron-specific enolase; Chemotherapy efficacy; Prognosis

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性度較高的肺癌類型，占肺癌總數(shù)的15%～20%，具有生長迅速、早期轉移、侵襲性高等特點[1]。SCLC的腫瘤細胞對化療和放療都非常敏感，局限期經(jīng)過強化治療完全緩解率可達到50%以上，但是多數(shù)患者確診時已為晚期，一線治療后預后仍較差，因此借助多種指標或腫瘤標志物來判斷病情程度和預后效果是非常有必要的。胃泌素釋放鈦（gastrin-releasing peptide，GRP）是一種由胃腸道分泌的促胃液素釋放肽，可以通過自分泌或細胞間的相互作用參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移過程，因其半衰期較短，臨床上通常將與其等摩爾釋放的胃泌素前體釋放鈦（pro gastrin releasing peptide，ProGRP）作為檢測依據(jù)[2]。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是糖酵解途徑中的一種烯醇化酶，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內分泌組織中，是目前SCLC首選的實驗室診斷指標，用于其診斷與治療反應監(jiān)測[3]。臨床關于兩種指標與SCLC患者化療療效及預后的關系報道較少。為此，筆者進行本研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2017年2月于成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科及呼吸內科就診的符合診斷標準的SCLC患者103例為研究對象。納入標準：患者先經(jīng)臨床CT影像學高度懷疑肺部惡性腫瘤后，再經(jīng)病理學檢查，病理結果按國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的WHO腫瘤組織學診斷分類標準（2015年）[4]進行報告。所有研究對象既往未進行過放、化療，且均至少有一個客觀可評價病灶，預計生存期≥3個月。排除標準：具有心、腦、肝、腎等嚴重臟器基礎疾病的患者。根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院和國際肺癌研究會制定的分期方法[5]，將SCLC分為局限期（limited disease，LD）和廣泛期（extensive disease，ED）兩類。其中LD期50例，ED期53例。根據(jù)檢測出的血清ProGRP和NSE，以中位血清ProGRP和NSE為界，將研究對象分為高、低水平組。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均為完全行為能力人，自愿入組并簽署治療知情書。

1.2 治療方法

所有患者均給予2個周期及以上的標準化療方案。雙藥化療方案包括EP方案和EC方案。EP方案：給予依托泊苷100 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第4～6天。3周為1個化療周期。EC方案：給予依托泊苷100 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;卡鉑AUC=5 mg/（mL·min），靜脈滴注，第4天。3周為1個化療周期?？ㄣK采用計算伯爾定初始劑量，總劑量（mg）=設定AUC（GFR+25），其中，AUC單位為mg/（mL·min），GFR是以Cr-EDTA51方法測定。另外，LD患者在接受2個化療周期后接受雙藥化療聯(lián)合胸腔放射治療（TRT）。

1.3 觀察指標

1.3.1 腫瘤標志物? 于治療前和治療2個周期后各采集晨起空腹靜脈血5 mL于2支離心管中，采用低溫高速離心機（Centrifuge 5810 R，eppendorf）3000 r/min離心10 min（旋轉半徑70 mm），分離上層血清待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清中ProGRP水平。試劑盒購自天津華裕生物科技有限公司，貨號SECA013，嚴格按照說明書的操作步驟對血清進行處理，后用BIO-RAD Mode1680酶標儀進行測定。采用電化學發(fā)光法（ECLIA）檢測血清NSE水平，試劑盒購自上海透景生物技術公司，貨號：CP011070，檢測儀器設備為美國Luminex200全自動流式熒光分析儀及E170電化學發(fā)光分析儀。

1.3.2 臨床療效與預后? ①SCLC患者不同臨床特征（性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤家族病史、臨床分期、遠處轉移、吸煙情況）與血清ProGRP和NSE水平的關系;②SCLC患者化療療效與血清ProGRP和NSE水平的關系;③SCLC患者的預后影響因素。

1.4 療效判定標準

化療結束后3個月應對所有研究對象療效進行評價。根據(jù)實體瘤評效標準1.1版本（RECIST 1.1）[6]進行評效。臨床癥狀可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。臨床總有效率（RR）=（PR+CR）/總例數(shù)×100%。自治療開始至疾病進展或患者死亡的時間視為無進展生存期（PFS），記錄研究對象的PFS，評價所有研究對象的預后情況。共計回訪1年。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件處理分析數(shù)據(jù)。等級資料比較采用秩和檢驗;計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。采用Cox回歸模型進行多因素分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 SCLC患者不同臨床特征與血清ProGRP和NSE水平的關系

腫瘤直徑≥4 cm、臨床分期為廣泛期、遠處轉移、有吸煙史的SCLC患者血清ProGRP和NSE水平高于腫瘤直徑<4 cm、臨床分期為局限期、無遠處轉移、無吸煙史的SCLC患者（P < 0.05），而上述指標水平在不同性別、年齡、腫瘤家族病史的SCLC患者中比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

[7]? 黃宗華，徐丹丹，張飛艷，等.血清ProGRP和NSE對評價小細胞肺癌化療療效及其預后的價值[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（22）：1774-1778.

[8]? Tamura M，Matsumoto I，Saito D，et al. Lymph node ratio as a prognostic factor in patients with small cell lung cancer [J]. World J Surg Oncol，2016，14（1）：295.

[9]? 廖嘉煦，楊漢豐，肖應全，等.肺小細胞肺癌：流行病學、臨床、病理、基因、影像學表現(xiàn)及治療進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（19）：8849-8851.

[10]? 范新華，孟爽，張洪彬.小細胞肺癌的CT征象特點分析[J].醫(yī)學影像學雜志，2015，25（2）：234-237.

[11]? 努爾蘭，余瑩瑩，韓文廣，等.中央型肺鱗癌、小細胞肺癌CT征象與血清腫瘤標志物的關系及聯(lián)合診斷的價值[J].中國CT和MRI雜志，2015，13（9）：57-61.

[12]? 張淑艷，胡曉芳.NSE和ProGRP聯(lián)合檢測在小細胞肺癌中的應用價值[J].中國熱帶醫(yī)學，2015，15（4）：466-468，476.

[13]? Zhou Y，Liao Q，Han Y，et al. Rac1 overexpression is correlated with epithelial mesenchymal transition and predicts poor prognosis in small cell lung cancer [J]. J Cancer，2016，7（14）：2100-2109.

[14]? 金霞霞，陳世勇，齊娟飛，等.血清NSE、ProGRP、CEA、SCCA和CYFRA21-1聯(lián)檢在肺癌診斷中的意義[J].放射免疫學雜志，2012，25（1）：83-86.

[15]? 梁子坤，陳燕，榮長利，等.小細胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體檢測的臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2016，37（13）：1765-1766，1769.

[16]? 王浩，田田，李家軍，等.NSE與proGRP單獨或并聯(lián)聯(lián)合檢測對SCLC診斷價值的系統(tǒng)評價[J].腫瘤學雜志，2017，23（9）：765-771.

[17]? Michels S，Wolf J. Stratified Treatment in Lung Cancer [J]. Oncol Res Treat，2016，39（12）：760-766.

[18]? 王洪玲，李琳，王鍵瑋，等.小細胞肺癌預后因子的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2017，14（12）：56-59.

[19]? 李岸鳳，趙詠梅，劉運秋.NSE和ProGRP表達水平與小細胞肺癌病理分期的相關性研究[J].實用癌癥雜志，2018，33（2）：177-180.

[20]? 彭彥，王燕，李峻嶺，等.血清NSE、ProGRP和LDH在小細胞肺癌診斷治療中的作用[J].中國肺癌雜志，2016， 19（9）：590-594.

[21]? 王丹丹，朱丹燕，王丹，等.BIX-01294靶向組蛋白甲基轉移酶G9a在小細胞肺癌患者中的應用研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（4）：1-4，封3.

[22]? 滕悅，袁成，朱愛玲.血清ProGRP和NSE在小細胞肺癌化療療效評價中的應用價值[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2017，16（24）：2440-2442.