侯瑩，孫崇，陳修平

(中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院，澳門 999078)

丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBunge)的干燥根及根狀莖，又名赤參、紫丹參、紅根等。傳統(tǒng)中醫(yī)認為丹參味苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰、清心除煩等功效，用于治療血瘀所致的胸痹心痛、癥瘕積聚、熱痹疼痛、月經(jīng)不調(diào)、瘡癰腫痛等病癥[1]。丹參的主要化學(xué)成分包括脂溶性的丹參酮類和水溶性的丹酚酸類。藥理學(xué)研究表明，丹參具有強心、保肝、抗菌、降血脂、抗血栓形成、抗腫瘤等作用[2-3]。目前經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準上市的以丹參或其有效成分為主的藥物有40多種，用于心腦血管疾病的治療和輔助治療。然而，隨著臨床廣泛應(yīng)用，丹參類藥物不良反應(yīng)的報道也日益增多。筆者對丹參類藥物的不良反應(yīng)進行綜述并提出可行的應(yīng)對策略，以期為丹參類藥物的臨床安全用藥提供參考。

1 傳統(tǒng)古籍中對丹參毒性的認識

《神農(nóng)本草經(jīng)》中列丹參為上品，無毒。丹參雖無毒性，但若臨床配伍應(yīng)用不當(dāng)也可能造成嚴重的后果。丹參的配伍禁忌與使用注意，歷代多有記載。南北朝時期陶弘景在《本草經(jīng)集注》中記載丹參“畏咸水，反藜蘆”，首次提出丹參配伍禁忌，一直沿用至今。明代繆希雍所著《本草經(jīng)疏》中記載丹參具活血通經(jīng)之效，月經(jīng)過多而無瘀血者禁服，孕婦慎用，首次對丹參使用人群提出了限定。清代汪昂在《本草備藥》中記載丹參忌醋或忌與酸性食物同食，認為兩者性味相克，功用不和，共同服用會降低丹參藥效。清代張璐在《本經(jīng)逢原》中記載丹參 “氣平而降”“大便不實者忌之”。清代王秉衡所撰《重慶堂隨筆》中對丹參“功同四物”之說提出異議，認為 “經(jīng)早或無血經(jīng)停，及血少不能養(yǎng)胎而胎不安，與產(chǎn)后血已暢行者，皆不可或于功兼四物之說”，“若邪在氣分而誤入，則反引邪入營，不可不慎?！?這提示臨床實踐中不可盲目認為丹參“功同四物”，需辨證施藥。

2 丹參類藥物的不良反應(yīng)與發(fā)生機制

目前臨床上應(yīng)用的丹參類藥物主要包括單成分(如丹參酮IIA磺酸鈉)、丹參提取物(如丹參酮膠囊和丹參多酚酸鹽)、丹參復(fù)方(如三七片和復(fù)方丹參注射液等)。其制劑類型更是多種多樣，幾乎囊括了傳統(tǒng)的膏丹丸散以及現(xiàn)代的片劑、膠囊、注射液、滴丸、噴霧劑等。由于原藥材質(zhì)量、提取工藝、劑型生產(chǎn)工藝等諸多因素，質(zhì)量控制困難，臨床實踐中出現(xiàn)了諸多不良反應(yīng)。根據(jù)丹參類藥物的不同劑型，對目前報道的不良反應(yīng)、配伍禁忌及發(fā)生機制等總結(jié)如下。

2.1注射劑類 相較于傳統(tǒng)的丸、煎劑(湯)、膏等中藥制劑，丹參及其復(fù)方注射劑直接進入患者體內(nèi)，由于劑量準確、起效迅速、生物利用度高等優(yōu)點在臨床應(yīng)用中備受青睞。但丹參及其復(fù)方注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)率明顯高于其他劑型，是不良反應(yīng)發(fā)生的“重災(zāi)區(qū)”[4]。不良反應(yīng)的發(fā)生可累及全身各個器官，包括變態(tài)反應(yīng)、消化系統(tǒng)損傷、心血管系統(tǒng)損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、泌尿系統(tǒng)損傷、呼吸系統(tǒng)損傷以及皮膚及其附件損傷等[4]，具有普遍性、多發(fā)性、臨床表現(xiàn)多樣性且不可預(yù)知等特點。其中，變態(tài)反應(yīng)所占比例最高，有藥物過敏史的患者概率增大[5-6]，臨床應(yīng)用中必須引起重視。

2.1.1不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 丹參注射液是臨床上使用最早的丹參類注射液，為丹參加工制成的滅菌水溶液。丹參注射液主要成分為丹參酚酸類、二萜醌類及無機元素，具有活血化瘀、祛瘀止痛的功效。臨床上用于治療冠心病胸悶、心絞痛、肺源性心臟病心力衰竭、急性胰腺炎等[7-8]。其臨床應(yīng)用廣泛，不良反應(yīng)報道日益增多，且有嚴重不良反應(yīng)。2018 年 6 月 12 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于修訂丹參注射劑說明書的公告，增設(shè)了警示語，并對不良反應(yīng)、禁忌、注意事項進行了修訂。修訂后的不良反應(yīng)記述更加全面系統(tǒng)，分別從變態(tài)反應(yīng)、皮膚及其附件、全身性反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、精神及神經(jīng)系統(tǒng)、用藥部位及其他罕見不良反應(yīng)方面進行了描述，具有較好的臨床指導(dǎo)意義[9]。

丹參多酚酸鹽是從丹參中提取精制的多酚酸鹽類混合物，主要成分為丹參乙酸鎂。丹參多酚酸鹽具有活血化瘀、通脈的功效，臨床用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛，癥狀表現(xiàn)為輕、中度，為心血瘀阻癥見胸痛、胸悶、心悸者[10]。其說明書中提及的不良反應(yīng)表現(xiàn)有頭痛、頭暈、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。臨床應(yīng)用中患者用藥后亦有出現(xiàn)皮疹、牙齦出血、心悸、口唇紅腫麻木、口唇發(fā)紺、血小板減少、寒戰(zhàn)、四肢冰冷、胸悶、全身抖動、呼吸急促、黑蒙、藥物熱、喉頭水腫、過敏性休克等癥狀的報道[11-12]。

丹參酮IIA磺酸鈉注射液是丹參中主要脂溶性成分丹參酮ⅡA經(jīng)磺酸化而制備的一種水溶性注射液，為單體化學(xué)藥物。在臨床上用于冠心病、心絞痛、心肌缺血等疾病的治療，可提高心臟冠狀動脈血流量，對抗心臟急性缺血損傷[13-15]。多數(shù)廠家的丹參酮IIA磺酸鈉注射液使用說明書對不良反應(yīng)的記載不明確，個別廠家記述有皮疹、發(fā)熱等變態(tài)反應(yīng)。有患者使用后出現(xiàn)胸悶、心慌、心悸、休克、頭暈、頭痛、胃痛、惡心、神志不清、呼吸困難以及全身發(fā)麻、畏冷、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、水腫等不良反應(yīng)的報道[16-18]。此外，有報道顯示使用丹參酮IIA磺酸鈉注射液后，患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高，提示肝功能可能出現(xiàn)異常[19]。

含丹參的復(fù)方注射液由丹參與其他中藥配伍制成，種類繁多，臨床上廣泛使用。丹香冠心注射液(原名復(fù)方丹參注射液)，由丹參和降香兩味中藥提取制成，用于冠心病、心絞痛、心肌梗死等心血管疾病的治療[20-21]。藥品說明書記載本品不良反應(yīng)有皮疹、皮膚紅腫、瘙癢、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭暈、頭痛、腹痛、腹瀉、心悸等，可引起嚴重變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸困難、咽喉水腫等，偶見局部靜脈炎。臨床中也有報道患者用藥后出現(xiàn)高血壓[22]、竇性心動過速、低血壓、局部紅腫疼痛、藥源性肝炎、肌肉震顫等不良反應(yīng)，嚴重時可誘發(fā)死亡[23-24]。其他常見的復(fù)方注射液尚有丹紅注射液、冠心寧注射液等，其組成、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)總結(jié)于表1。

2.1.2不良反應(yīng)的可能原因 引起注射劑類丹參類藥物不良反應(yīng)的可能原因有：①注射劑有效成分不明確。中藥成分復(fù)雜，且由于分離分析技術(shù)限制，有效成分尚不完全清楚。如丹參注射液成分復(fù)雜、靶點較多、質(zhì)量難以控制導(dǎo)致不良反應(yīng)嚴重且數(shù)量較多。②注射劑中的不溶性微粒。丹參有效成分中丹參酮及一些酸性物質(zhì)極易析出產(chǎn)生不溶性顆粒，可作為半抗原物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合從而具有免疫原性，引發(fā)機體的變態(tài)反應(yīng)[34]。丹參注射液及復(fù)方丹參注射液易受其他配伍藥物影響，產(chǎn)生不溶性顆粒，使用時需注意。③注射劑中成分不純。如注射用丹參多酚酸鹽，雖經(jīng)純化后主要成分為丹參乙酸鎂，但仍有一些物質(zhì)無法完全去除，如紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀、丹參素鉀等，增加了變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生概率[35]。④丹參活性成分抗原性較強。丹參活性成分中帶酚羥基的酸性物質(zhì)及原兒茶酚醛類化合物與鞣質(zhì)的化學(xué)成分相似，較難除去，易與血漿蛋白結(jié)合形成大分子復(fù)合物，增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率[36-37]。⑤注射液中其他藥物的抗原性較強。如丹參川芎嗪注射液，其中川芎嗪含嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)，具有半抗原特性，注射入機體后極易引發(fā)不良反應(yīng)[38]。

表1 丹參類藥物的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)Tab.1 Clinical application and adverse reactions of Danshen-related agents

續(xù)表1 丹參類藥物的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)Tab.1 Clinical application and adverse reactions of Danshen agents

2.2口服制劑類 丹參類口服劑相較于注射劑不良反應(yīng)報告率低，且使用方便，更易被患者接受。但在2014年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》中顯示，中成藥口服制劑中，復(fù)方丹參片(包含顆粒、膠囊、滴丸)位列不良反應(yīng)發(fā)生率的第3位[39]，提示口服制劑的安全性也應(yīng)引起足夠的重視。但口服劑型的不良反應(yīng)報告較少，多集中于復(fù)方丹參滴丸。

2.2.1不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 復(fù)方丹參滴丸是全球首個完成美國食品藥品管理局Ⅲ期臨床研究的復(fù)方中藥制劑，主要成分包括丹參、三七和冰片，具有活血化瘀，理氣止痛的功效，現(xiàn)臨床上多用于心絞痛和冠心病的治療。復(fù)方丹參滴丸藥品說明書中記述不良反應(yīng)為偶見胃腸道不適。胃腸道損傷最為常見，包括有胃黏膜充血、水腫，偶見胃腸道出血、糜爛性胃炎[32]。此外，患者還出現(xiàn)休克、高血壓、心絞痛定時發(fā)作、暈厥、頭痛、變態(tài)反應(yīng)、牙齦增生、血尿、陰道出血、發(fā)熱等癥狀[32-33]。提示該藥雖然在心血管疾病中作用顯著，但臨床使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測用藥情況，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

丹參類藥物口服制劑還包括片劑，膠囊劑、顆粒劑及口服液，如丹參片，丹七片，冠心丹參片(膠囊)，復(fù)方丹參片(膠囊、丸、滴丸、顆粒)，雙丹片，丹參酮膠囊，丹參舒心膠囊，心安口服液等，但不良反應(yīng)報道相對較少或尚不明確。見表1。

2.2.2不良反應(yīng)發(fā)生的原因 復(fù)方丹參滴丸(包含片劑、膠囊、顆粒)引發(fā)不良反應(yīng)的主要原因：①藥物有效成分毒性較大。復(fù)方丹參滴丸中的冰片是其誘發(fā)胃腸道不良反應(yīng)的主要原因。冰片具有開竅醒神、清熱止痛的功效，其性寒涼，久服傷胃，不可多用，尤其虛寒體質(zhì)者用后更易引起胃部不適[40]。冰片分天然冰片和合成冰片，前者為右旋龍腦，后者為龍腦與異龍腦(龍腦的差向異構(gòu)體)的混合物。毒理學(xué)實驗顯示右旋龍腦毒性最小，異龍腦毒性較大，合成冰片毒性介于兩者之間[41-42]。②有效成分藥理活性過強。復(fù)方丹參滴丸有效成分包括丹參酚酸類水溶性成分和三七皂苷、人參皂苷類成分，也會成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。患者久服易出現(xiàn)頭暈、頭痛、出血等癥狀可能與其擴張血管、抗凝、抗血栓等作用有關(guān)[43]；患者出現(xiàn)眩暈、心跳加快等癥狀可能與其興奮中樞神經(jīng)、加快心跳、增高血壓作用相關(guān)[44]。

丹參其他劑型，如氣霧劑、噴鼻劑等，是丹參類藥物在劑型上的創(chuàng)新，用藥劑量相對較小，起效迅速，使用方便，并可減少胃腸道不良反應(yīng)[45-46]，臨床上暫未有不良反應(yīng)報道。但針對這些劑型的臨床研究較少，樣本數(shù)量有限，不良反應(yīng)的發(fā)生需進一步觀察與監(jiān)督。

2.3丹參類藥物的配伍禁忌 藥物配伍使用能夠起到減毒增效的作用，但配伍不當(dāng)，則可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。丹參及其制劑在臨床應(yīng)用中也存在諸多配伍禁忌，具體如下：①配伍后發(fā)生理化反應(yīng)。有報道丹參及含丹參的制劑與細胞色素C、維生素、山梗菜堿、士的寧、罌粟堿及喹諾酮類抗菌藥物、注射用頭孢拉定、硫酸西梭酶素等藥物配伍使用易發(fā)生理化反應(yīng)，產(chǎn)生絮狀物或沉淀[2，47-49]。②促進腫瘤轉(zhuǎn)移。與氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗癌藥物配伍促進了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。③藥物拮抗。與阿托品、抗酸類藥物、雄激素、止血藥物配伍則會產(chǎn)生拮抗作用降低丹參類藥物的療效。④引發(fā)出血。與阿司匹林、華法林配伍增強了活血功效容易導(dǎo)致出血[50-52]。丹參及含丹參成分的制劑應(yīng)避免與這些藥物配伍使用，在聯(lián)合其他藥物使用時也應(yīng)額外注意，如報道丹參及復(fù)方注射液與右旋糖苷40的混合可產(chǎn)生沉淀，在需要聯(lián)合使用時應(yīng)分開滴注，不可同一容器[53]。丹參多以水溶性成分入藥，配伍禁忌存在相通性，但也存在特殊性，使用時應(yīng)注重監(jiān)督與總結(jié)，且一種丹參制劑中出現(xiàn)的不良反應(yīng)在其他制劑中也應(yīng)密切關(guān)注，避免發(fā)生。

3 丹參類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的應(yīng)對策略

丹參類藥物的不良反應(yīng)受個體因素、藥物因素及臨床用藥的影響，有時甚至與藥物構(gòu)效及量效關(guān)系密切相關(guān)[54]。為降低丹參類藥物的不良反應(yīng)，筆者提出如下應(yīng)對策略。

3.1保證藥材品質(zhì)，控制藥材源頭 丹參藥材品質(zhì)的保證是發(fā)揮臨床療效的關(guān)鍵，有利于醫(yī)生更精準地把握藥材用量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。而藥材的種植、產(chǎn)地、采收季節(jié)、栽培及重金屬和農(nóng)藥殘留等方面又是影響其品質(zhì)地關(guān)鍵。丹參現(xiàn)已建立藥材二維碼溯源系統(tǒng)，可以清晰地追溯從種植采收到加工銷售的整個過程，有利于丹參藥材的流通監(jiān)管。但對于丹參品質(zhì)的保障還有很多問題亟待解決，如藥材溯源體系的完善、栽培加工技術(shù)的創(chuàng)新、多指標表征藥材品質(zhì)并與臨床藥效相結(jié)合等。

3.2提高制劑技術(shù)，保證制劑質(zhì)量 丹參類注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)主要是由于制劑成分復(fù)雜易析出，相似成分難去除，成為不良反應(yīng)的主要誘因。如能改進制劑技術(shù)，提高純度，增強藥物穩(wěn)定性，則可減少注射液不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，還應(yīng)加強丹參及復(fù)方制劑劑型的創(chuàng)新，使藥物治療更加精準高效，以減少全身性、多組織、多器官損傷的發(fā)生。

3.3加強基礎(chǔ)與臨床研究，完善藥品說明書 在文獻搜集整理的過程中發(fā)現(xiàn)，部分丹參復(fù)方制劑的基礎(chǔ)研究不足，且臨床應(yīng)用的報道較少，在不良反應(yīng)的報道中又存在樣本數(shù)量少、記錄不完善等現(xiàn)象，為不良反應(yīng)的監(jiān)督與分析增加了難度。此外，一些藥品說明書信息不完善，如用量不精準、禁忌證不明確、缺乏藥物相互作用數(shù)據(jù)、缺乏藥理毒理及藥動學(xué)數(shù)據(jù)等[55]，且長期不更新，難以起到指導(dǎo)臨床用藥的作用，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.4加強臨床藥師的用藥指導(dǎo) 臨床藥師可協(xié)助醫(yī)生為患者設(shè)計安全合理的給藥方案，在提高藥物療效、減少藥品不良反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[56]。但目前國內(nèi)各級醫(yī)院臨床藥師數(shù)量難以滿足診療需求，且與醫(yī)生的配合度不高，限制了臨床藥師職能的發(fā)揮[57]。在中藥不良反應(yīng)報道日益增多的當(dāng)下，增設(shè)中藥臨床藥師顯得更加迫切。丹參及其復(fù)方制劑應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)之下進行應(yīng)用，但很多西醫(yī)并無中醫(yī)藥專業(yè)背景，無辨證施治能力，且對中醫(yī)專業(yè)術(shù)語不甚了解，很大程度上造成了臨床用藥的困擾與不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，促進中藥臨床藥師體系的完善將有利于改善中藥及復(fù)方制劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5個體化用藥 相同的藥物和劑量，不一定適用于同一疾病中的所有患者，且服藥后的治療效果與不良反應(yīng)也有所不同。如丹參及復(fù)方制劑在老年患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他年齡層次的患者，可能由于老年人的代謝能力降低，藥物易蓄積，在給老年人用藥時應(yīng)該特別注意[23]。臨床上，醫(yī)生通過患者的基本信息、健康狀況及是否正在服用其他藥物等方面判斷藥品的療效及可能的不良反應(yīng)，但這樣的過程難以全面了解患者。在基因組學(xué)迅速發(fā)展的當(dāng)下，藥物基因組學(xué)為個體化用藥提供了便利，利用分子生物學(xué)技術(shù)檢測不同患者的藥物相關(guān)基因(如代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體等)，可使醫(yī)生根據(jù)患者基因型資料并結(jié)合診療信息選擇適宜的藥物和劑量，提高藥物療效，降低不良反應(yīng)[58]。但中藥成分復(fù)雜，藥理作用未完全明確，中藥個體化用藥的推廣應(yīng)用相對于西藥更加艱難，任重而道遠。

3.6加強不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒 不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物警戒中一項重要的工作。藥物警戒從患者的用藥安全考慮，發(fā)現(xiàn)、評估并預(yù)防藥品不良反應(yīng)，是指導(dǎo)安全合理用藥的重要保障[59]。丹參類藥物應(yīng)加強藥物警戒，做到對新品藥物及早監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生及藥品間相互作用，對上市的藥品要明確不良反應(yīng)的風(fēng)險因素及可能的機制，同時密切監(jiān)測不良反應(yīng)，對于不良反應(yīng)嚴重的藥物采取緊急措施，以期丹參類藥物更加安全有效的應(yīng)用于臨床。

總之，丹參作為一個沿用上千年的活血化瘀類中藥，臨床實踐證實確有療效。但隨著丹參劑型增多，應(yīng)用范圍擴大，不良反應(yīng)頻發(fā)，為丹參及制劑的安全性敲響了警鐘。如何避免丹參及制劑不良反應(yīng)的發(fā)生、提高用藥安全是一個多環(huán)節(jié)、多層次的系統(tǒng)問題，有賴于企業(yè)、科研及醫(yī)療機構(gòu)的共同配合。規(guī)范化種植和制備、嚴格的質(zhì)量標準控制、合理的配伍以及合適劑型、透徹的作用靶點及機制、審慎的臨床治療等將有助于避免和減少不良反應(yīng)，為丹參類藥物的安全用藥提供保障。