韓崔瑩 ，馮歆珂 ，李曉波，吳 健

亞歷山大病(Alexander disease，AxD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腦白質(zhì)病,最先是由Alexander于1949年進行報道提出的[1]。影響該病的主要致病基因為膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)基因；傳統(tǒng)分型根據(jù)發(fā)病年齡將其主要分為嬰幼兒型、少年型及成人型[2]，臨床上以嬰幼兒型較為常見；2011年P(guān)rust等[3]提出新型分型標準將AxD分為Ⅰ型和Ⅱ型，有研究顯示，Ⅱ型發(fā)病率低于Ⅰ型，且由于Ⅱ型亞歷山大病表現(xiàn)較為復雜多樣，易造成誤診和漏診[4～7]。這可能與基因等檢測技術(shù)的限制有關(guān)。

近幾年來隨著基因檢測技術(shù)廣泛開展和影像學技術(shù)的不斷完善，臨床上對亞歷山大病的認識正在不斷地提高，極大地提高了成人型亞歷山大病的診斷率。本文報道成人型亞歷山大病1例，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻，對其臨床、影像學及基因特點進行相關(guān)分析。

1 臨床資料

患者,男性，36歲，因“右側(cè)肢體無力1 y，加重伴言語不清5 d”于2018-07-04入住江蘇省蘇北人民醫(yī)院?，F(xiàn)病史：患者入院前1 y無明顯突發(fā)右下肢無力，行走不穩(wěn)，至當?shù)蒯t(yī)院就診檢查診斷為顱內(nèi)占位，于當?shù)蒯t(yī)院行伽馬刀治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，入院前4 m就診于我院，行頭部MRI示：“兩側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)、橋腦、延髓及上段頸髓彌散性病變，考慮亞急性腦脊髓聯(lián)合變性可能，硬化性腦炎待排”，予以改善循環(huán)等對癥治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院；入院前5 d患者摔倒后出現(xiàn)右下肢無力加重，伴右上肢無力、言語不清，有飲水飲食嗆咳，無四肢抽搐，無人事不省，為求進一步診治，來我院就診。既往史、個人史、家族史：既往脊柱側(cè)彎病史30余年；有腦腫瘤伽馬刀手術(shù)個人史無特殊，家族中否認有類似疾病史。入院時體格檢查:神志清楚，言語欠清，雙側(cè)咽反射減弱，雙側(cè)額紋對稱，余腦神經(jīng)檢查無明顯異常，四肢肌張力正常，右側(cè)上肢肌力4級，右下肢肌力3級，左側(cè)肢體肌力5級，雙側(cè)生理反射亢進，雙側(cè)病理征陽性。雙側(cè)共濟試驗陰性，全身感覺正常，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)、D-二聚體、腫瘤標志物、感染性標志物、葉酸及維生素B12均在正常范圍內(nèi)。基因檢測：采集患者外周靜脈血4 ml,由北京金準基因科技有限公司行全外顯子組測序(WES)和Sanger測序。全外顯子測序結(jié)果分別與HGMD數(shù)據(jù)庫(Human Gene Mutation Database)進行對比，以此來獲取可疑的致病基因突變位點；結(jié)果顯示，呈GFAP基因突變；Sanger測序顯示，患者存在c.236G>A的雜合突變(見圖1)。影像學檢查：頭部MRI示：兩側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)可見大片長T1、長T2信號，DWI呈低信號，以額葉周圍為著，增強未見異常強化；橋腦、延髓及上段頸髓可見彌散性長T2信號，延髓變細，增強未見異常強化(見圖2)。診斷與治療:結(jié)合患者癥狀、影像學檢查和基因檢測結(jié)果，該患者診斷為Ⅱ型亞歷山大病；出院后予胞磷膽堿鈉片(0.2 g/次，tid),出院后10個月來醫(yī)院隨訪，患者神志清楚，言語欠清，雙側(cè)咽反射減弱，右側(cè)肢體肌張力增高，右上肢肢體肌力4級，右下肢肢體肌力3級；雙側(cè)生理反射亢進，病理征陽性，感覺查體正常，余查體未見明顯陽性體征，生活可部分自理。

圖1 基因檢查圖

2 討 論

根據(jù)亞歷山大病的臨床表現(xiàn)和影像學特點，Prust等[3]提出新型分型標準，將AxD分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型發(fā)病較早，臨床表現(xiàn)多為發(fā)育遲緩、巨腦、癲癇發(fā)作以及腦白質(zhì)病變，這類患者多數(shù)預后不良；Ⅱ型可以發(fā)生在任何年齡，通常多表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、軟腭陣攣、共濟失調(diào)及步態(tài)異常等，影像學主要表現(xiàn)為幕下病變，且以橋腦、延髓、小腦等部位為多見[8]。本文所報道的患者因右側(cè)肢體無力伴言語不清為主要臨床表現(xiàn)；本患者查體可見明顯右側(cè)肌力減退，肌張力增高，構(gòu)音障礙，咽反射遲鈍，雙側(cè)病理征陽性；影像學檢查提示腦橋、延髓、上段頸髓及兩側(cè)側(cè)腦室均有彌散性病變，從患者癥狀、體征及影像學檢查上分析本患者也與Ⅱ型亞歷山大病臨床表現(xiàn)相符合。

目前國內(nèi)外文獻報道的Ⅱ型亞歷山大病約10例左右，發(fā)病年齡約為12～64歲，其中高發(fā)年齡段為30～40歲左右，無明顯性別差異[4,8，9]。研究顯示，大約有95%的亞歷山大病是由GFAP基因突變所引起的[1，10]。本文所報道的患者為36歲男性患者，基因檢測結(jié)果顯示該患者樣本在亞歷山大病相關(guān)基因GFAP存在一處雜合突變，與既往病例報道基本一致。本例患者的基因突變僅出現(xiàn)在患者本人，對患者家族進行調(diào)查，并對其父母進行基因檢測，其父母未發(fā)現(xiàn)有類似GFAP的基因突變。

查閱相關(guān)文獻，亞歷山大病目前無特殊有效的治療方法，主要是以對癥支持治療為主。陶毅、劉韜等[11]曾報道了1例亞歷山大病患者實施干細胞移植治療后取得一定療效。隨著對亞歷山大病的不斷深入了解，對GFAP基因的不斷研究，未來基因治療有可能是治療亞歷山大病的有效方法。本病例從臨床表現(xiàn)、影像檢查及基因檢測等方面對亞歷山大病進行了報道，希望提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對亞歷山大病的認識，以期減少對亞歷山大病的漏診和誤診。

圖2 影像檢查圖