鄧 馨，王利霞，王薇薇，吳 遜

灰質(zhì)異位(heterotopia)為皮質(zhì)發(fā)育異常的一個(gè)類型。特點(diǎn)為正常神經(jīng)元位于異常的部位[1]。由于胎兒在6～16周齡時(shí)神經(jīng)元從側(cè)腦室壁胚芽基層向大腦表面移行過程中發(fā)生障礙，因而移行停頓使神經(jīng)元停留于白質(zhì)[2]，稱之為神經(jīng)元移行疾患(neuronal migration disorders,NMD)[3]。Tungel于1857年在尸檢的病理檢查中首次發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)異位[4]。但在MRI出現(xiàn)前臨床難以診斷，上世紀(jì)80年代MRI應(yīng)用于臨床后，尤其是高分辨率MRI可以清晰地發(fā)現(xiàn)異位的灰質(zhì)團(tuán)簇[5]。根據(jù)灰質(zhì)異位的部位，一般分為3型：腦室周圍(室管膜下)結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位(PNH)；白質(zhì)內(nèi)結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位以及皮質(zhì)下帶狀灰質(zhì)異位(SBH)又稱雙皮質(zhì)[2～6]。其中以PNH最為常見[7]，臨床癥狀主要為癲癇發(fā)作，少數(shù)患者可有智力發(fā)育遲滯或其他大腦以及軀體畸形[8]。PNH可再分為雙側(cè)對稱，一側(cè)性及限局性3類[9]。由于灰質(zhì)異位與正常皮質(zhì)形成復(fù)雜的異常網(wǎng)絡(luò)[4]，所以癲癇發(fā)作類型與灰質(zhì)異位的部位沒有明確的相關(guān)性[8]。本文報(bào)告5例并結(jié)合此5例對灰質(zhì)異位進(jìn)行討論。

1 病例資料

例1：鞏某，女性，23歲。2014年開始發(fā)作性大腦空白，似乎進(jìn)入夢境，對周圍場景有種熟悉感，而后想唱歌持續(xù)2～3 min恢復(fù)正常。每日均在清醒中發(fā)作5～8次。開始服用卡馬西平、丙戊酸鈉發(fā)作減少，約1 w～10 d發(fā)作一次。2015年底換奧卡西平、妥泰仍有發(fā)作。2017年發(fā)作時(shí)伴有尿失禁的癥狀。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。MRI:雙側(cè)腦室外側(cè)白質(zhì)可見結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)信號，并突入腦室(見圖1)，雙后角后也有異常信號(見圖2)。左顳角稍大。腦電圖：左枕、后顳以中高幅9-11 Hz α波及α節(jié)律為主，部分α波尖樣化，右側(cè)α波少于左側(cè)，波幅低于左側(cè)。右枕、后顳可見稍多中高幅負(fù)相尖波、雙相尖波呈周期樣發(fā)放(見圖3)。

例2：劉某，女性，33歲。2003年開始出現(xiàn)無誘因的發(fā)作性抽搐，一年發(fā)作5次。2004年開始服用得理多。2008年-2012年規(guī)律服藥無發(fā)作。2013年以后每年發(fā)作一次。2015年以來每月均有發(fā)作性意識喪失。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。MRI:雙側(cè)腦室外側(cè)白質(zhì)可見結(jié)節(jié)狀和條狀灰質(zhì)信號，并突入腦室。腦電圖：以中高幅8-10 Hz α波及α節(jié)律為主。右側(cè)前中后顳、蝶骨電極少量中高幅1.5-3 Hz復(fù)形δ波清醒及睡眠期右前中后顳較多高波幅1-3Hz負(fù)相尖慢復(fù)合波單個(gè)發(fā)放。

例3：白某，男性，29歲。2016年12月，因前一日空腹醉酒，次日出先大叫而后神志喪失，口吐白沫，四肢抽動(dòng)，雙上肢屈曲，雙下肢伸直。1～2 min停止，5 min左右恢復(fù)清醒。發(fā)作前無先兆。2017年無發(fā)作。2018年1月無先兆再次發(fā)作。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。MRI：雙側(cè)側(cè)腦體有連續(xù)結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)信號突入腦室，左側(cè)著。腦電圖：背景正常。雙額、中央、后顳、額中線、中央中線、頂中線尖波、棘波、棘慢復(fù)合波，額區(qū)右側(cè)著，枕顳區(qū)左側(cè)著。

例4：李某，女性，22歲。2007年起無明顯誘因出現(xiàn)眼前閃光、冒金星，多在右側(cè)，有時(shí)伴有視幻覺及頭暈。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。MIR示雙枕白質(zhì)內(nèi)有團(tuán)狀灰質(zhì)信號，右側(cè)著(見圖4)。腦電圖：背景以中高幅8-10 Hz α波及不規(guī)則α節(jié)律為主。清醒期左中央、頂、枕少量不典型尖波單個(gè)發(fā)放。睡眠期雙前中顳偶見中高幅不典型尖波發(fā)放，兩側(cè)不同步。

例5：吳某，男性，6歲。年前(2015年)出現(xiàn)愣神向后倒繼而抽搐2～3 min。2016年7月發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)四肢發(fā)僵，呼之不應(yīng)，牙關(guān)緊閉，1～2 min緩解。發(fā)熱持續(xù)3～4 d，其間出現(xiàn)兩次發(fā)作性點(diǎn)頭、雙上肢上舉，似受驚嚇狀。2017年出現(xiàn)發(fā)作性點(diǎn)頭、雙上肢上抬。服用丙戊酸鈉后發(fā)作消失。2018年發(fā)作兩次睡眠中眨眼、四肢僵直略有抖動(dòng)，呼之不應(yīng)，持續(xù)2～3 min。經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。MRI：雙額葉雙皮質(zhì)，右著(見圖5)。腦電圖：廣泛不規(guī)則棘慢復(fù)合波，前頭部及額、中央及頂中線著。睡眠中慢多棘慢復(fù)合波?；颍篊ACNA1D突變。

圖1 T2FLAIR軸位，雙側(cè)腦室外側(cè)白質(zhì)可見結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)信號，并突入腦室

圖2 T2FLAIR軸位，雙后角后有結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)信號

圖3 清醒期右枕、后顳稍多高幅負(fù)相尖波、雙相尖波呈周期性發(fā)放

圖4 T1軸位，雙枕白質(zhì)內(nèi)有團(tuán)狀灰質(zhì)異常信號，右側(cè)著

圖5 T2FLARI軸位，雙側(cè)額葉可見帶狀灰質(zhì)信號，右著

2 討 論

皮質(zhì)發(fā)育畸形(MCD)為一大組中樞神經(jīng)發(fā)育障礙的疾病，根據(jù)不同發(fā)育階段分為3大類：(1)繼發(fā)于神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞增殖或凋亡的畸形;(2)神經(jīng)元移行異常所致的畸形;(3)移行后發(fā)育異常所致的畸形。PNH歸屬于第2類[10]。PNH在一般人群及癲癇患者中的發(fā)生率尚不了解[9，11]。據(jù)報(bào)告在難治性癲癇術(shù)前評估中PNH占7%[1]，在MCD中占15%～20%[12]，在成人難治性癲癇中為2%[1]。本文報(bào)告5例。研究PNH癲癇的文獻(xiàn)很少[13]。PNH 80%～90%有癲癇發(fā)作[1]，多起病于10～20歲[14]，女性明顯多于男性，臺灣報(bào)告男女之比為9∶13[2]，Raymond等[14]總結(jié)過去文獻(xiàn)為4∶30。本文5例中3例為女性，除例5起病于4歲外，其他患者均起病于20～30歲。雙側(cè)對稱PNH神經(jīng)系統(tǒng)檢查大多無異常，IQ在平均以上[15]。雙側(cè)PNH及雙側(cè)不對稱或一側(cè)性PNH可有輕度神經(jīng)系統(tǒng)異常及輕度智力低下[16]。IQ正常者神經(jīng)心理測試可發(fā)現(xiàn)閱讀速度障礙及閱讀困難[9]。此外尚可合并其他顱內(nèi)畸形，多小腦回畸形最為常見[12]以及全身其他臟器發(fā)育障礙[2,16]。本文5例神經(jīng)系統(tǒng)檢查均無異常，MRI亦未發(fā)現(xiàn)大腦有其他異常。

PNH的癲癇發(fā)作可有多種類型，發(fā)作類型與灰質(zhì)異位的的側(cè)別或部位不一定相關(guān)[8]。灰質(zhì)異位與相關(guān)皮質(zhì)(overlying cortex)其他部位(特別是顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu))甚至對側(cè)皮質(zhì)形成復(fù)雜的癲癇網(wǎng)絡(luò)[11]。癲癇發(fā)作最常起源于灰質(zhì)異位及相關(guān)皮質(zhì)，相關(guān)皮質(zhì)，其他部位皮質(zhì)，僅起源于灰質(zhì)異位本身者僅為6%[17]。癲癇發(fā)作最基本的原因?yàn)楫惓５纳窠?jīng)元間的聯(lián)系而非異位神經(jīng)元[18]。癲癇發(fā)作的類型主要為限局性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作[2,14]。部分性發(fā)作可始于內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)、顳葉內(nèi)側(cè)、顳枕區(qū)、頂葉及額葉[3]。其中以顳葉內(nèi)側(cè)發(fā)作最常見，其次為枕葉[14,16]。幼兒期起病者可表現(xiàn)為嬰兒痙攣[2]。本文報(bào)告5例其中2例為部分性發(fā)作(例1為顳葉內(nèi)側(cè)發(fā)作，例4為枕葉發(fā)作)，例2臨床表現(xiàn)雖為“抽搐”發(fā)作，但腦電圖表現(xiàn)為右側(cè)中后顳特高波幅(300 μv)以上的尖慢復(fù)合波，例3、例5為全身抽搐。

與其他MCD(如FCD)不同，PNH頭皮腦電圖多無異常。Battaglia等[3]總結(jié)過去文獻(xiàn)200例灰質(zhì)異位清醒及睡眠時(shí)背景均正常，但他本人報(bào)告54例PNH中36例有發(fā)作間癲癇樣發(fā)放。多位于雙側(cè)不對稱PNH的灰質(zhì)異位顯著側(cè)，或一側(cè)性PNH的同側(cè)。其中5例為多灶性異常。54例中10例還有非特異性異常，慢波增多，54例中32例于閃光刺激時(shí)有后頭部節(jié)律同化(雙側(cè)15例，單側(cè)17例)。其中5例節(jié)律同化現(xiàn)象出現(xiàn)于一側(cè)PNH的對側(cè)。本文5例中2例(例2、例4)背景α頻率慢以8-10 Hz為主，1例(例1)右側(cè)后頭部α節(jié)律少于左側(cè)。4例均有癲癇樣發(fā)放，例1:臨床為顳葉發(fā)作，腦電圖于右后顳、枕區(qū)周期性尖波(見圖3),PNH表現(xiàn)為周期性尖波者尚未見報(bào)告；例2 :MRI為雙側(cè)PNH，而腦電圖為右顳癲癇樣發(fā)放；例3:腦電圖為雙側(cè)癲癇樣發(fā)放；例4:MRI為右側(cè)后角結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)異位為主，腦電圖為雙側(cè)不同步發(fā)放；例5:雙額葉皮質(zhì)下帶狀灰質(zhì)異位，腦電圖為廣泛雙側(cè)不規(guī)則棘慢復(fù)合波。腦電圖癲癇樣發(fā)放部位與灰質(zhì)異位可不一致與文獻(xiàn)報(bào)告一致[3,13～15]。

深部電極(包括SEEG)對確定PNH發(fā)作的起源及擴(kuò)布過程對外科治療術(shù)前設(shè)計(jì)有重要價(jià)值，并有助于研究灰質(zhì)異位的功能及異常網(wǎng)絡(luò)[3,11,12,20～21]。近年顱內(nèi)電極的fMRI(iEEG-fMRI)可以發(fā)現(xiàn)異位灰質(zhì)在癲癇異常網(wǎng)絡(luò)中的作用[22]。本文5例由于患者不同意做術(shù)前評估未能做顱內(nèi)電極監(jiān)測。

PNH臨床發(fā)作及頭皮腦電圖無特殊性，臨床診斷主要依靠MRI，CT無能為力[9,14]。灰質(zhì)異位的MRI表現(xiàn)在各序列均與正常皮質(zhì)密度(信號)相同(isointense)。結(jié)節(jié)呈圓形或橢圓形(<5 mm為小結(jié)節(jié)，>5 mm為大結(jié)節(jié))，多個(gè)結(jié)節(jié)可融在一起沿整個(gè)腦室壁排列并突入腦室，使腦室壁呈凸凹不平狀，但不涉及Ⅲ、Ⅳ腦室。連續(xù)結(jié)節(jié)可位于雙側(cè)腦室壁，對稱或不對稱，亦可位于一側(cè)腦室壁，多為右側(cè)[14]，亦可為單個(gè)結(jié)節(jié)多位于腦室后角或三角區(qū)，較少見于顳角。少數(shù)病例結(jié)節(jié)可深入白質(zhì)，甚至侵犯正常皮質(zhì)。PNH可以合并其他大腦發(fā)育障礙如：腦室擴(kuò)大、胼胝體發(fā)育障礙、小腦發(fā)育障礙、枕大池?cái)U(kuò)大、相關(guān)皮質(zhì)萎縮、多小腦回畸形、顳葉內(nèi)側(cè)體積小或扭轉(zhuǎn)以及海馬硬化[1,2,5,9,11,14,15,23,24]。本文5例中2例(例1、例2)為雙側(cè)對稱PNH，1例(例3)為雙側(cè)PNH，右側(cè)著；1例(例4)為雙側(cè)單個(gè)結(jié)節(jié)，右側(cè)著；1例(例5)為雙額葉皮質(zhì)下帶狀灰質(zhì)異位。5例MRI均未見大腦其他異常。

灰質(zhì)異位的癲癇發(fā)作幾乎均為藥物難治者[9,15]。在癲癇源區(qū)明確者手術(shù)治療有效，由于灰質(zhì)異位的致癇機(jī)制非常復(fù)雜，不但涉及異位灰質(zhì)及其相關(guān)皮質(zhì)，甚至涉及其他部位灰質(zhì)，所以術(shù)前評估非常重要，SEEG是必不可少的。只有SEEG可以發(fā)現(xiàn)致癇區(qū)的范圍，有助于設(shè)計(jì)手術(shù)方案。其他顱內(nèi)電極(硬膜下電極、深部電極)難以完全達(dá)到此目的[12,15,20]。如Mai等[16]報(bào)告1例灰質(zhì)異位發(fā)作性黑矇及視錯(cuò)覺，根據(jù)SEEG定位僅切除右顳下回后1/3及梭狀回，未切除結(jié)節(jié)，術(shù)后發(fā)作基本消失。Stefan等[15]報(bào)告1例顳葉發(fā)作，MRI、DTI、PET、顱內(nèi)電極發(fā)現(xiàn)兩個(gè)致癇區(qū)，右側(cè)顳枕區(qū)底部及腦室周灰質(zhì)異位結(jié)節(jié)，由于該結(jié)節(jié)接近視通路，僅切除顳枕葉底部皮質(zhì)，發(fā)作消失。亦有射頻熱凝(radiofrequency thermocoagulation)異位結(jié)節(jié)有效的報(bào)告[19]。