李亞強(qiáng)，張 梅，薛 敏

急性缺血性腦卒中是世界范圍內(nèi)一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，它是導(dǎo)致成人長期嚴(yán)重殘疾的主要原因，也是發(fā)達(dá)國家的第三大死亡原因[1]。雖然急性缺血性腦卒中患者可能在最初的腦損傷中存活下來，但是隨著時(shí)間的推移，許多患者會(huì)受累于隨后的并發(fā)癥。感染是這些并發(fā)癥中最常見的，也是卒中后患者發(fā)病和死亡的主要原因[2]。卒中相關(guān)性感染(SAI)是指卒中后7 d內(nèi)發(fā)生的感染事件[3]。以往研究顯示，卒中后發(fā)生感染的比率范圍很廣(5%～65%)，其中1%～33%是呼吸道感染，2%～27%是泌尿道感染，而這些感染絕大多數(shù)是發(fā)生在卒中后的第一周[4]。SAI可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)(如發(fā)熱、酸中毒、凝血功能紊亂)，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進(jìn)一步惡化[5]。早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可預(yù)防SAI。因此，尋找有效的生物標(biāo)志物對SAI的早期預(yù)測具有重要意義。

前白蛋白又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素，是一種54 kDa的蛋白質(zhì)，主要由肝臟和脈絡(luò)叢合成，參與甲狀腺素和視黃醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。近年來，血清前白蛋白在臨床試驗(yàn)中得到了廣泛的研究。血清前白蛋白水平在炎癥、蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良、終末期肝病或惡性腫瘤情況下會(huì)降低[6]。血清前白蛋白水平與卒中嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[7]，在復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中患者中顯著降低[8]。最近的研究表明，白細(xì)胞介素-6、降鈣素原、白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白可作為卒中后SAI的預(yù)測因子[9]。但到目前為止，尚無針對這些指標(biāo)的相關(guān)干預(yù)措施。以往研究表明，血清前白蛋白水平低也與營養(yǎng)不良、功能受損、預(yù)后差和死亡率有關(guān)[10]。然而，外周血清PA水平能否作為預(yù)測急性腦梗死患者SAI的指標(biāo)尚不清楚。本研究旨在探討血清PA能否作為急性腦梗死患者SAI的有意義的預(yù)測因子，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇自2018年1月-2019年3月在安徽理工大學(xué)第一附屬人民醫(yī)院,淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的310例急性腦梗死患者為研究對象，均為卒中發(fā)病1 d內(nèi)入院的患者，連續(xù)招募并隨訪7 d。本研究經(jīng)安徽理工大學(xué)第一附屬人民醫(yī)院,淮南市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),符合“赫爾辛基宣言”的原則。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)該病符合中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014版相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者入院時(shí)經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)確診為缺血性卒中；(2)發(fā)病時(shí)間≤24 h；(3)所有患者或患者家屬在研究前均簽署書面知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、創(chuàng)傷性腦損傷、腦腫瘤、慢性炎癥性疾病、結(jié)締組織或自身免疫性疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全患者；在過去3個(gè)月內(nèi)有感染病史，首次檢查時(shí)有感染跡象或癥狀的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 統(tǒng)計(jì)入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙和酗酒史、既往慢性病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、既往卒中史)、生化指標(biāo)(直接膽紅素、間接膽紅素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分評估卒中嚴(yán)重程度、改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)評分進(jìn)行神經(jīng)功能狀況及致殘程度評估得分。入院后，所有患者均依據(jù)指南接受常規(guī)治療和護(hù)理[11]。我們進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究來觀察SAI事件。SAI的定義為：體溫>37.8 ℃，有感染癥狀和體征(咳嗽、咳痰、呼吸困難、泌尿道癥狀)，白細(xì)胞>11×109/L或<4×109/L，胸部影像學(xué)檢查有肺的炎癥性改變或卒中后前7 d內(nèi)病原體培養(yǎng)陽性[12]。當(dāng)提示感染時(shí)，由感染病科專家驗(yàn)證感染情況，記錄感染類型和感染時(shí)間。

1.2.2 前白蛋白測定 入組患者在夜間禁食至少8 h后，于次日晨6：00左右抽取肘部靜脈血樣本。儲(chǔ)存在一次性真空采血管促凝管中。待充分凝固后采用TD5A臺(tái)式低速離心機(jī)離心5 min(轉(zhuǎn)速4000 r/min)分離血清。采用免疫比濁法檢測PA水平(檢測儀器購為西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司-全自動(dòng)生化分析儀；檢測試劑購自重慶中元生物有限公司)，嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 2018年1月-2019年3月，我院共收治310人符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者。其中男性167例(53.9%)，女性143例(46.1%)?；颊咂骄挲g(64.18±10.53)歲。發(fā)病后隨訪7 d，73人發(fā)生SAI。其中細(xì)菌性肺炎64人，支原體肺炎3人，細(xì)菌性尿路感染6人。

2.2 卒中相關(guān)感染與非卒中相關(guān)感染的臨床基線特征(見表1)。同非SAI相比，SAI在年齡(≥65歲)、總膽紅素、直接膽紅素、吸煙史、入院時(shí)NIHISS評分、入院時(shí)mRS評分、血清前白蛋白方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而在女性、糖尿病史、飲酒史、卒中史、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與非SAI組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。

2.3 我們繪制了ROC曲線(見圖1)來評估血清前白蛋白作為卒中相關(guān)感染標(biāo)志物的潛在價(jià)值，通過約登指數(shù)來計(jì)算卒中相關(guān)感染的PA最佳截止值。AUC為0.912(95%CI0.053～0.123，P<0.001)。預(yù)測SAI的最佳臨界值為PA≤229.5 mg/L，敏感性為86.5%，特異性為84.9%。

2.4 隨訪期間，低血清PA組62人(PA≤229.5 mg/L，n=94)和高PA組11人(PA>229.5 mg/L，n=216)發(fā)生了SAI。Kaplan-Meier生存分析顯示，低血清PA組和高PA組的7 d累積SAI發(fā)生率分別為51.06%和4.17%。顯然，血清PA水平低的卒中患者SAI率明顯增高(log-rank檢驗(yàn)，χ2=160.71，P<0.001)(見圖2)。多因素COX回歸分析顯示，PA≤229.5 mg/L(hazard ratio=3.207；95%CI，0.039～0.151，P<0.001)是經(jīng)年齡(≥65歲)、直接膽紅素、間接膽紅素、入院時(shí)NIHSS評分及mRS評分調(diào)整后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

表1 卒中后感染與非卒中后感染患者的臨床特征基線比較及P值

NIHISS:美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRs:改良Rankin量表

NIHISS:美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRs:改良Rankin量表

圖1 預(yù)測卒中后感染的ROC曲線，AUC=0.912(95%CI，0.053～0.123，P<0.001)

圖2 Kaplan-Meier估計(jì)PA≤229.5 mg/L(n=94，62例有SAI)或PA>229.5 mg/L(n=216，11例有SAI)患者的SAI曲線；兩組曲線有顯著性差異(P<0.001,log-rank檢驗(yàn))

3 討 論

炎癥、感染、創(chuàng)傷和腫瘤可能導(dǎo)致血漿急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(包括C-反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、淀粉樣蛋白A和前白蛋白)濃度顯著變化。急性時(shí)相反應(yīng)蛋白作為臨床炎癥的標(biāo)記物，在手術(shù)后和卒中后被用作重要的預(yù)后指標(biāo)[13]。C-反應(yīng)蛋白通常作為感染和炎癥的臨床標(biāo)志物[14～16 ]，血清前白蛋白是一種高度敏感的透析患者營養(yǎng)和生存標(biāo)志物[17,18]。在對損傷和感染的急性期反應(yīng)中，多種炎癥介質(zhì)引起組織和器官損傷，包括肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血清前白蛋白合成下降。

先前的幾項(xiàng)研究已經(jīng)將PA作為圍手術(shù)期感染的預(yù)測因子。例如，Salvetti等人[19]一項(xiàng)納入387例患者的研究，術(shù)前血清前白蛋白≤20 mg/L患者的感染率為17.8%，與對照組比較有顯著性差異，結(jié)果表明術(shù)前前白蛋白水平與擇期脊柱手術(shù)發(fā)生術(shù)后手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Yu等人[20]對69例心臟手術(shù)患者進(jìn)行了分析，術(shù)前前白蛋白水平低的32例患者中有9例(28.1%)術(shù)后感染，而37例前白蛋白水平高的患者中有2例(5.4%)術(shù)后感染。前白蛋白水平低的患者術(shù)后插管>12 h的風(fēng)險(xiǎn)也增加，結(jié)果表明術(shù)前白蛋白水平為≤200 mg/L的心臟手術(shù)患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在我們的研究中，我們首先研究了血清PA與急性腦梗死患者早發(fā)性感染的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低血清PA水平與高SAI風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，與前兩項(xiàng)研究[19，20]相似。表明PA對于預(yù)測SAI具有重要價(jià)值。

血清PA水平低的患者SAI發(fā)生率高的原因有如下解釋。首先，基礎(chǔ)和臨床研究表明，腦卒中可引起繼發(fā)性免疫抑制反應(yīng)，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的免疫抑制綜合征[21]。免疫抑制綜合征是一種急性生理應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interlenuki-6，IL-6)，通過抑制PA的合成而降低血清PA水平[22]。雖然一些炎癥在損傷后是必然的，但持續(xù)和過度的炎癥(例如與SAI相關(guān)的炎癥)可能對腦卒中的恢復(fù)產(chǎn)生有害的影響[23]，因此，低水平的PA表現(xiàn)為嚴(yán)重的免疫抑制綜合征，更易發(fā)生SAI。再者，腦卒中導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率和能量消耗顯著增加，致使PA快速缺乏[24]。由于PA的代謝半衰期較短(48 h)，與白蛋白[25]等常規(guī)指標(biāo)相比，PA被認(rèn)為是一種更好的營養(yǎng)指標(biāo)。入院后PA值能準(zhǔn)確反映患者急性期的營養(yǎng)狀況。營養(yǎng)不足又與一些并發(fā)癥有關(guān)，如呼吸道感染、泌尿道感染和褥瘡[26]。因此，作為一種營養(yǎng)指標(biāo)，較低的PA水平與營養(yǎng)不良和SAI風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，PA在SAI中的作用還未完全闡明，尚需進(jìn)一步深入研究。

SAI是急性腦卒中的主要并發(fā)癥之一，發(fā)病率為21%～62%[27]。SAI可加重病情，延長住院時(shí)間，導(dǎo)致腦卒中患者預(yù)后不良[28]。目前對SAI尚無較好的預(yù)測和有效的預(yù)防措施。我們的研究結(jié)果表明，血清PA缺乏可能是SAI風(fēng)險(xiǎn)評估的早期生物標(biāo)記物。由于PA能夠快速檢測和動(dòng)態(tài)監(jiān)測，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)SAI高風(fēng)險(xiǎn)的腦卒中患者，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。更重要的是，血清PA水平可以通過靜脈或口服蛋白質(zhì)和能量豐富的配方進(jìn)行干預(yù)[29]。然而，對于其他SAI指標(biāo)，如降鈣素原和C-反應(yīng)蛋白，仍然沒有干預(yù)措施。因此，補(bǔ)充營養(yǎng)提高血清PA水平，是否可降低SAI風(fēng)險(xiǎn)，值得我們進(jìn)一步研究。

本研究有一定的局限性，首先，我們的研究是單中心研究?？蛇M(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)獲得更大的樣本進(jìn)一步研究。其次，我們沒有收集諸如降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白和體重指數(shù)等指標(biāo)。因此，我們無法研究PA與炎癥和營養(yǎng)指標(biāo)之間的相關(guān)性，從而更深入地了解PA是一個(gè)很好的SAI預(yù)測因子的相關(guān)機(jī)制。

4 結(jié) 論

血清PA水平的降低可能是急性腦梗死患者SAI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的一種潛在生物標(biāo)志物。早期檢測急性期腦梗死患者血清PA水平可能有助于識(shí)別SAI患者，從而早期進(jìn)行干預(yù)以預(yù)防SAI的發(fā)生。