許 位，張園園，高敬華, 王翠蘭，屈 征，石秋艷

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是臨床上常見的腦血管疾病，具有致死致殘率高的特點，嚴(yán)重危害人類健康[1]。其中頸動脈粥樣硬化(CAS)是ACI發(fā)生的重要病因，約超過1/3的ACI患者是由于不穩(wěn)定的頸動脈斑塊破裂繼發(fā)血栓引起[2]。LDL-C被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的最重要的危險因素之一，根據(jù)其理化性質(zhì)，可分為LDL-C A和LDL-C B(即小而密低密度脂蛋白膽固醇sdLDL-C)兩種，sdLDL-C是LDL-C的主要亞型，與普通的LDL-C相比，它更易引起動脈粥樣斑塊，是新發(fā)現(xiàn)的重要的心腦血管危險因素[3]。同時炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生過程中也起到重要作用，PTX3是新近發(fā)現(xiàn)的急性炎性期反應(yīng)蛋白，局部血管炎癥狀態(tài)可由它準(zhǔn)確直接反映。

研究顯示[4]，它與ACI嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為ACI嚴(yán)重程度及預(yù)后不良的預(yù)測因素，本文旨在通過聯(lián)合測定sdLDL-C與PTX3探討其與ACI患者頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月-2018年3月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受診療的150例急性腦梗死患者作為觀察組，其中男87例,女63例,平均(59.79 ±10.54)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合第四屆全國腦血管病會議修訂的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)頭部影像學(xué)證實為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死；發(fā)病時間<3 d，為首發(fā)腦梗死，入院前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有嚴(yán)重的腹腔臟器功能不全；近6 m內(nèi)有嚴(yán)重感染、嚴(yán)重外傷、手術(shù)、使用免疫制劑或糖皮質(zhì)激素病史；血液病、腫瘤、即往腦梗死病史；近60 d內(nèi)服用降脂藥物；不配合檢查者。另選同時期我院健康體檢者102例作為對照組，男54例，女48例，年齡(59.80±10.21)歲。此次研究經(jīng)所有患者知情并簽署知情同意書，獲得本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 收集各組患者的一般資料，包括基本資料、既往史、現(xiàn)病史、個人史等。

1.2.2 血清PTX3及sdLDL-C檢測 所有患者均于入院次日清晨采集靜脈血5 ml，對照組于體檢清晨抽取空腹靜脈血。以3000 r/min高速離心機(jī)離心10 min分離血清，留取上層清液于-80 ℃環(huán)境儲藏待檢，實驗指標(biāo)采用貝克曼庫爾特公司AU680全自動生化分析系統(tǒng)檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等實驗指標(biāo)。血清PTX-3及sdLDL-C采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測，試劑盒上海酶聯(lián)生物科技有限公司，實驗按照說明書操作完成。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 采用多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)，型號： IU22)對所有檢查者行頸總動脈起始處及分叉處、頸外及頸內(nèi)動脈的血管內(nèi)徑、血管壁及內(nèi)膜中層厚度(IMT)、有無斑塊及斑塊形態(tài)、體積、位置及回聲特點進(jìn)行測量進(jìn)行，探頭頻率7～10 Hz。頸動脈斑塊評價標(biāo)準(zhǔn):(1)正常為IMT≤1.0 mm且頸動脈內(nèi)膜光滑完整；(2)內(nèi)膜增厚為1.0 mm

2 結(jié) 果

2.1 急性腦梗死患者與對照組血清PTX-3及scLDL-C水平比較 急性腦梗死患者血清PTX-3及scLDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，見表1)。

2.2 斑塊穩(wěn)定組與易損斑塊組患者基本資料和化驗指標(biāo)對比 兩組患者年齡、性別、糖尿病、冠心病、高血壓、飲酒、吸煙比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；斑塊易損組在TG、LDL-C、PTX-3、sdLDL-C水平均高于斑塊穩(wěn)定組(P<0.01)，但HDL-C水平低于斑塊穩(wěn)定組(P<0.05，見表2)。

2.3 Logistic回歸分析 將易損斑塊組定義為1，穩(wěn)定板斑塊組定義為0，LDL-C、HDL-C、TG、PTX3、scLDL-C為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，LDL-C、PTX3、scLDL-C是ACI 患者頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表1 急性腦梗死患者與對照組血清PTX-3及sdLDL-C水平比較

與對照組比較*P<0.01

表2 急性腦梗死合并不同類型頸動脈斑塊患者一般資料及化驗指標(biāo)比較

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；sdLDL-C：小而密低密度脂蛋白膽固醇；PTX-3：正五聚蛋白3。與穩(wěn)定斑塊組比較*P<0.01，△P<0.05

表3 急性腦梗死患者頸動脈粥斑塊性質(zhì)影響因素多因素 Logistic 回歸分析

注：TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；sdLDL-C：小而密低密度脂蛋白膽固醇；PTX-3：正五聚蛋白3

3 討 論

急性腦梗死呈現(xiàn)出致死致殘均高的特點，是神經(jīng)內(nèi)科常見的疾病之一，其誘發(fā)因素及病因復(fù)雜多樣，研究表明[5～7]，頸動脈粥樣斑塊的形成為腦梗死的獨立危險因素，是引起腦梗死重要的病理生理機(jī)制，合并頸動脈粥樣斑塊發(fā)生腦梗死的風(fēng)險明顯增高，頸動脈粥樣硬化斑塊的形成由多種因素互為因果共同形成，其中包括脂質(zhì)代謝紊亂、血管炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)及粘稠度、血管壁損傷等，其中脂質(zhì)代謝紊亂、血管炎癥反應(yīng)貫穿急性腦梗死頸動脈斑塊形成的整個過程，因此，尋找新的血管內(nèi)膜及反映血管炎癥狀態(tài)的血清標(biāo)志物對準(zhǔn)確判斷腦梗死的病情尤為重要[8,9]。

血清LDL作為轉(zhuǎn)運內(nèi)源性主要脂蛋白顆粒，心腦血管疾病發(fā)生與其水平升高與密切相關(guān)，根據(jù)其理化性質(zhì)，可被分為兩型：A、B，其中B型即為小而密LDL(small，dense low-density lipoprotein，sdLDL)，許多研究表明[10～12]，由于sdLDL具有顆粒小、唾液酸含量低，易氧化、血漿清除率低的特點，且表面極性分子少，易結(jié)合血管壁中富含陰離子蛋白聚糖，從而更易進(jìn)入血管壁中形成泡沫細(xì)胞，Rizzo M等[13,14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LDL密度增大，顆粒變小時，sdLDL能夠增加LDL氧化易感性，生成OX-LDL，即氧化型LDL，它能趨化單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集，同時也能夠產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物誘導(dǎo)形成更多的泡沫細(xì)胞，此外細(xì)胞毒性也是OX-LDL的另一作用，血管內(nèi)皮損傷及修復(fù)平衡失調(diào)，加快的粥樣硬化斑塊的形成，由于sdLDL其分子空間構(gòu)象與LDL親和力下調(diào)，因而其在血流循環(huán)中存在時間長，清除率低，同時還能誘導(dǎo)血栓素A2(TXA2)生成，血小板聚集增多，相比LDL，sdLDL對粥樣斑塊的行成能力更強(qiáng)，對血管壁能力更持久。

一項來自美國的研究發(fā)現(xiàn)[15]，高水平sdLDL-C罹患心腦疾病的風(fēng)險高于低水平的sdLDL-C，但同時sdLDL的代謝會受遺傳、性別、飲食等因素的相互影響，陳力平等[16]研究表明，sdLDL水平與TG呈明顯的正相關(guān)，肝脂肪酶及脂蛋白脂酶在sdLDL的生成過程起到重要作用，隨著TG水平的增高，在以上等酶的調(diào)節(jié)作用下，sdLDL水平也生成增多，本研究顯示，易損斑塊組TG、sdLDL水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素Logistic回歸分析提示sdLDL為ACI頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的獨立危險因素，提示sdLDL對ACI頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)有很好的預(yù)測價值。

研究表明[17]，炎癥反應(yīng)在急性腦梗死及頸動脈粥樣硬化斑塊形成過程中起到重要作用，PTX3是新近發(fā)現(xiàn)的急性期血清炎性標(biāo)志物，可直接準(zhǔn)確反映機(jī)體局部炎癥狀況，它與hs-CRP共屬于正五聚蛋白Pentraxin家族，其中hs-CRP主要由炎癥因子如IL-6刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生，而PTX3主要由促炎因子如IL-1等刺激內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，與炎癥、細(xì)胞凋亡、動脈粥樣硬化等病生成過程密切相關(guān)，正常生理條件下，PTX3血清濃度低，但在機(jī)體損傷應(yīng)激條件下，其濃度可急劇上升，它對炎癥反映可能更為直接，對疾病的診斷及治療可能更有價值，Ryud等[18]研究發(fā)現(xiàn)PTX3對急性腦梗死的發(fā)生及嚴(yán)重程度判斷較hs-CRP敏感度更高，在急性腦梗死患者血清PTX3明顯增高，可作為急性腦梗死嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立危險因素，在本次研究中，腦梗死患者血清PTX3明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這與以往的研究結(jié)果相吻合。

此外，越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究表明[19,20],PTX3在動物模型及人動脈粥樣硬化斑塊形成過程中表達(dá)明顯增高，劉華等[21]基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，在分子水平上合并動脈粥樣硬化斑塊的動物模型中PTX3的mRNA及蛋白的表達(dá)量更為顯著，這提示PTX3是動脈斑塊形成過程中的重要炎癥因子，在本次研究中，易損斑塊組較穩(wěn)定斑塊組的PTX3濃度明顯增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，在多因素Logistic回歸分析中，PTX3為頸動脈粥樣斑塊性質(zhì)的獨立影響因素，這提示PTX3能夠反映動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，作為一個新型的炎癥標(biāo)志物，對指導(dǎo)急性腦梗死及頸動脈斑塊性質(zhì)判斷有很好的輔助作用。

綜上所述，sdLDL-C與急性腦梗死動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)，同時PTX3又能夠準(zhǔn)確直接反映局部血管及機(jī)體炎癥狀態(tài)，相信聯(lián)合測定兩者的血清濃度，也許更能夠反映急性腦梗死疾病狀態(tài)，但sdLDL-C與PTX3和急性腦梗死及動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)的具體機(jī)制仍需要更多的基礎(chǔ)及臨床實驗來進(jìn)一步證實。