劉鏡升，莫綺嫻，祁 風(fēng)，余 科，韓玉樂

腦血管儲備能力(cerebrovascular reserve，CVR)是指人體在面對生理或病理的刺激時，自行通過顱內(nèi)小動脈和毛細(xì)血管的代償性收縮或擴(kuò)張來調(diào)節(jié)控制腦血流流量以適應(yīng)大腦需求的能力[1]。CVR作為缺血性卒中的獨(dú)立危險因素[2],對缺血性腦血管病的早期診斷、臨床治療以及預(yù)后和療效的評價都具有重要的意義，可有助于辨別出缺血性腦卒中的高危人群。顱內(nèi)外動脈血管功能受損是缺血性腦卒中的常見原因，在我國尤其好發(fā)于顱內(nèi)大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)。在臨床中，對于癥狀性大腦中動脈狹窄患者，需對CVR進(jìn)行密切關(guān)注，如出現(xiàn)CVR受損，則需及時采取有效措施，防止CVR繼續(xù)下降導(dǎo)致缺血性卒中復(fù)發(fā)的嚴(yán)重后果。本研究主要探討阿托伐他汀鈣對癥狀性大腦中動脈狹窄患者CVR的影響，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2015年9月-2017年4月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院荔灣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院就診的癥狀性MCA狹窄患者(包括單側(cè)和雙側(cè)狹窄)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～80歲，性別不限；(2)有清晰的顳部超聲窗口，可清晰探及顱內(nèi)血流動力學(xué)變化；(3)梗死灶或缺血區(qū)位于MCA供血區(qū)域，并經(jīng)頭部MRI或頭部CT確認(rèn)；(4)同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他的顱內(nèi)或顱外血管狹窄；(2)有嚴(yán)重肝腎功能損害、心房纖顫、心臟瓣膜病等嚴(yán)重心臟病及惡性腫瘤者；(3)有甲亢、顱內(nèi)動靜脈畸形等影響TCD檢測結(jié)果疾病者；(4)mRS評分≥3分者；(5)頸動脈彩超提示頸動脈狹窄≥50%者；(6)不能配合CO2試驗(yàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況調(diào)查及輔助檢查 詳細(xì)記錄入選患者的年齡、性別、疾病史、吸煙史、飲酒史及內(nèi)科檢查。輔助檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、血脂、血糖、頸動脈超聲等。

1.2.2 MCA狹窄TCD檢查及判定 我院經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀是由德國DWL公司生產(chǎn)的Multi-Dop×2 TCD儀，利用QL 3.0軟件記錄，所有入組患者均由具有5 y或以上TCD檢測經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生操作。受試者安靜平躺于檢查床上，操作者利用2 MHz探頭經(jīng)顳窗處檢查雙側(cè)MCA，并記錄MCA收縮期血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、血流方向、頻譜形態(tài)及搏動指數(shù)(PI)等參數(shù)進(jìn)行腦血流動力學(xué)判定。MCA狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)收縮峰速度(Vs)≥140 cm/s，或平均血流速度(Vm)≥120 cm/s；(2)低頻成分增加；(3)可有渦流和血管雜音出現(xiàn)；(4)可有狹窄處的遠(yuǎn)端和近端血流速度減低；(5)可有側(cè)支循環(huán)。血管狹窄分級標(biāo)準(zhǔn)：140≤Vs≤180 cm/s為輕度狹窄；180≤Vs≤220 cm/s為中度狹窄；Vs>220 cm/s為高度狹窄。

1.2.3 CVR檢測方法 應(yīng)用TCD CO2試驗(yàn)評價患者CVR。采用德國DWL公司的Multi-Dop×2 TCD檢測儀，用QL 3.0軟件監(jiān)測CVR。將2個2 MHz探頭用Spencer支架固定于雙顳窗，監(jiān)測血管取雙側(cè)MCA，取樣門深(55～65 mm)，調(diào)整增益等參數(shù)使血流背景活動清晰，待受檢者雙側(cè)MCA血流速度基線平穩(wěn)后，記錄靜息狀態(tài)MCA平均血流速度，隨后使患者吸入5% CO2和95%O2混合氣體1 min，誘發(fā)高碳酸血癥，記錄吸入氣體后雙側(cè)MCA血流速度，取狹窄側(cè)血流速度變化計算CVR，如果雙側(cè)MCA狹窄，則取兩側(cè)血流速度平均值作為該患者記錄血流速度計算CVR。CVR計算方法[4]：吸氣后流速增加率=(吸氣后流速-吸氣前流速)/吸氣前流速×100%。

1.2.4 他汀類藥物干預(yù) 入組的癥狀性MCA狹窄患者，按隨機(jī)表隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)抗血小板藥物，及高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病治療基礎(chǔ)上，分別予阿托伐他汀鈣(輝瑞公司)10 mg/d(低劑量組)及40 mg/d(高劑量組)，每晚口服，共3 m。

1.2.5 病例隨訪 對研究對象每月隨訪一次，觀察患者服藥情況及藥物副作用，隨訪的形式包括電話隨訪和定期來院回訪，在治療3 m后對所有入組對象復(fù)查CVR。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象基本資料 本研究經(jīng)TCD篩選入組的癥狀性MCA狹窄受檢者共224例(男性122例，女性102例)，隨機(jī)分成低劑量組和高劑量組，每組112例；結(jié)束時完成隨訪208例，其中低劑量組102例，高劑量組106例。共失訪16例(低劑量組10例，高劑量組6例)，其中10例藥物依從性差，4例死亡(2例死亡原因肺部感染，1例死亡原因?yàn)槲赋鲅?例死亡原因?yàn)榉伟?，2例離開廣州失訪。失訪的16例患者數(shù)據(jù)均剔除出本次研究。完成隨訪的208例受檢者中，其中男性112例，女性96例，年齡50～80歲，平均(64.60±7.72)歲；低劑量組102例(男59例，女43例，平均年齡63.94±7.23);高劑量組106例(男53例，女53例，平均年齡65.24±8.14),兩組入選病例在年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、冠心病史、肝腎功能、肌酸激酶、MCA狹窄程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1、表2)。

2.2 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR的比較 低劑量組治療前CVR為(18.13±4.8)%，治療后為(21.01±3.9)%；高劑量組治療前CVR為(17.88±4.9)%，治療后為(25.62±5.5)%。對不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示低劑量組及高劑量組治療前后CVR差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

2.3 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR變化值比較 低劑量組治療前后CVR差值(2.89±4.0)%;高劑量組治療前后CVR差值(7.74±6.7)%，對不同劑量組阿托伐他汀治療前后CVR變化值進(jìn)行Levene法方差齊性檢驗(yàn)，P<0.05方差不齊，對其進(jìn)行兩獨(dú)立樣本校正t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表1 208例癥狀性MCA狹窄患者的基線資料的比較[例(%)]

注：△為χ2值，*為t值；低劑量組與高劑量組基線資料比較P>0.05

表2 208例癥狀性MCA狹窄患者血管狹窄程度比較[例(%)]

低劑量組和高劑量組MCA狹窄程度比較P>0.05

表3 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR比較

低劑量組治療前后CVR比較#P<0.05；高劑量組治療前后CVR比較*P<0.05

表4 不同劑量組治療前后CVR變化值比較

低劑量組與高劑量組治療前后CVR差值比較#P<0.05

2.4 不同劑量組阿托伐他汀鈣治療后不良事件情況 所有入組患者在服用不同劑量阿托伐他汀鈣隨訪期間，6例(4例高劑量組，2例低劑量組)出現(xiàn)AST、ALT輕度升高;3例(2例高劑量組，1例低劑量組)出現(xiàn)CK升高，但均未超過正常上限的兩倍，未行停藥處理。繼續(xù)治療后復(fù)查上述指標(biāo)均恢復(fù)正常。

3 討 論

CVR是一種內(nèi)源性抗缺血能力，如果CVR受損，那么出現(xiàn)缺血性腦卒中的幾率就較CVR正常的人群高[5]。目前，臨床上較常用的CVR測定法為TCD結(jié)合激發(fā)試驗(yàn)，通過測量激發(fā)試驗(yàn)前后腦血流動力學(xué)參數(shù)的改變來間接反映CVR功能。目前臨床上應(yīng)用最廣泛的激發(fā)試驗(yàn)有：屏氣試驗(yàn)、靜脈注射乙酰唑胺試驗(yàn)和CO2試驗(yàn)。而這3種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。CO2試驗(yàn)與其余相比具有重復(fù)性及安全性好的特點(diǎn)，普遍得到認(rèn)可[6]。本研究采用TCD結(jié)合CO2試驗(yàn)的方法，患者容易接受和配合，依從性及耐受性較好,能較為準(zhǔn)確地評價CVR。

CVR受損的患者，其腦小動脈和毛細(xì)血管對CO2濃度的改變失去了敏感性，即便CO2濃度增高，MCA的CVR變化仍不明顯。CVR的受損使處于低灌注的腦血管更易發(fā)生堵塞，增加了發(fā)生缺血性腦卒中機(jī)會，CVR的檢測對缺血性腦血管病的診斷、預(yù)后、治療等都具有十分重要意義。Gupta等[7]對991例頸動脈狹窄患者的CVR與卒中風(fēng)險進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示頸動脈CVR的下降與腦卒中風(fēng)險呈明顯正相關(guān)關(guān)系(OR=3.86>1)。Kuroda等[8]運(yùn)用Spect結(jié)合乙酰唑胺試驗(yàn)對77例缺血性腦血管病患者的CVR進(jìn)行研究，隨訪跟蹤平均約15個月，所有患者在隨訪期間均進(jìn)行腦血管病二級預(yù)防用藥，結(jié)果顯示CVR下降者較CVR正常者腦卒中復(fù)發(fā)率高。

CVR的下降使缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)率升高，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。據(jù)報道[9]，CVR低下者發(fā)生缺血性卒中的危險性是正常者的4～5倍。臨床治療中防止甚至逆轉(zhuǎn)CVR的下降就顯得尤為重要。他汀類藥物作為一種強(qiáng)降脂藥物，它的作用是能夠延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，減小斑塊，此外，還有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、對抗或減輕炎癥、減輕血栓形成反應(yīng)和增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量等[10]。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物能夠改善缺血性卒中患者CVR。這可能是由于他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)血管功能進(jìn)而改善CVR。有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物能改善缺血性卒中患者的CVR，且高劑量他汀類藥物效果較低劑量顯著。王永杰[11]等比較不同劑量辛伐他汀對缺血性腦卒中患者血脂水平及CRV的影響，通過TCD結(jié)合屏氣試驗(yàn)評價了98例缺血性腦卒中患者的CVR，隨機(jī)分為兩組各49例，治療組給予大劑量辛伐他汀(40 mg/d)治療;對照組給予小劑量辛伐他汀(20 mg/d)，結(jié)果提示辛伐他汀治療缺血性腦卒中患者可改善其CVR，且大劑量效果更佳。陳鎮(zhèn)濤等[12]采用大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療缺血性腦血管病，結(jié)果提示大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療缺血性腦血管病的效果顯著，可明顯改善患者的血脂水平及腦血管儲備能力。但是仍有學(xué)者認(rèn)為雖然他汀類藥物能改善患者CVR，但是高劑量與低劑量相比無明顯差別。本研究對入組的208例癥狀性MCA狹窄患者分成兩組，予以不同劑量阿托伐他汀鈣治療3個月后，比較其CVR的變化。結(jié)果顯示不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后，CVR均有改善，且高劑量組改善較低劑量組明顯，提示阿托伐他汀鈣能改善MCA狹窄患者CVR，而且強(qiáng)化劑量治療療效更佳。

他汀類藥物使用的劑量范圍較大，10～80 mg/d，許多研究表明高劑量(80 mg/d)他汀類藥物與低劑量(10 mg/d)他汀類藥物的安全性無顯著差異[13]。本研究中所有入組患者在服用阿托伐他汀鈣隨訪期間，6例(4例高劑量組，2例低劑量組)出現(xiàn)AST、ALT輕度升高;3人(2人高劑量組，1人低劑量組)出現(xiàn)CK輕度升高，但均未超過正常上限的兩倍，未行停藥處理，繼續(xù)治療后復(fù)查上述指標(biāo)均恢復(fù)正常。提示阿托伐他汀鈣具有良好的安全性。綜述所述，他汀類藥物能改善癥狀性MCA狹窄患者的腦血管儲備能力，強(qiáng)化劑量療效更佳，且臨床應(yīng)用的安全性好。