鄭文惠，李 倩，張 磊，李北辰，方 瑗

2019年《Lancet Neurology》雜志發(fā)布了2016全球疾病負擔研究( Global Burden of Disease Study,GBD)關(guān)于卒中的分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示:2016年卒中是全球第二大死亡原因(550萬)，全球卒中患病人數(shù)為8010萬，2016年新增卒中病例1370萬；在所有卒中的患病人數(shù)中，84.4%為缺血性卒中，東亞的卒中年齡標化發(fā)病率最高，特別是中國(354/10萬人年)[1]。但是目前腦卒中的預(yù)后評估尚缺乏良好的生物學(xué)指標。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid protein A，SAA)是一種急性時相反應(yīng)蛋白[2]，可通過改變高密度脂蛋白的功能，影響膽固醇的轉(zhuǎn)運和清除，進而引起脂質(zhì)沉積，加速動脈硬化進程和動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生[3]。前期研究顯示SAA可以作為評估和預(yù)測冠心病病情和嚴重程度的敏感標志物[4],但在急性腦梗死的研究中尚無明確定論。為了探討SAA與急性腦梗死的關(guān)系及其臨床意義，本文薈萃有關(guān)SAA與急性腦梗死的文獻進行Meta分析。

1 方 法

1.1 文獻納入標準 (1)研究類型：隊列研究；(2)研究人群：急性腦梗死組符合急性腦梗死的診斷標準，并且經(jīng)頭部CT和(或)頭部MR確診；(3)文獻數(shù)據(jù)完整：提供了或通過數(shù)據(jù)可計算淀粉樣蛋白A的均值及標準差。

1.2 文獻排除標準 (1)完全重復(fù)發(fā)表或者同一數(shù)據(jù)發(fā)表；(2)資料和統(tǒng)計所需數(shù)據(jù)不全；(3)實驗設(shè)計、操作實施過程有誤或者存在重大缺陷。

1.3 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時限均為從建庫至2019年4月，語種限制為中文或英文，中文檢索詞為“卒中”或“腦梗死”和“淀粉樣蛋白A”；英文檢索詞為“stroke”O(jiān)R“ischemic stroke”和“serum amyloid protein A”。同時，追溯納入文獻的參考文獻，避免漏查尚未公開發(fā)表的文獻。

1.4 資料提取和文獻偏倚風(fēng)險評價 (1)資料提取和文獻偏倚風(fēng)險評價由2名研究者完成，如有分歧討論決定。以EndNote X7 軟件管理文獻，篩選可能符合納入標準的文獻并閱讀全文進行判斷，合并整理后建立文獻數(shù)據(jù)庫，提取文獻基本信息:第一作者、發(fā)表時間、國家。(2)研究對象基本特征:年齡、性別、病例來源時間和樣本量。(3)各實驗室指標結(jié)果:均數(shù)及標準差。以 Newcastle-Ottawa Scale (NOS)[5]量表評估納入文獻的偏倚風(fēng)險，包括納入文獻對象的選擇(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)3 個方面，≥7分為低度偏倚風(fēng)險;6分為中度偏倚風(fēng)險;≤5分為高度偏倚風(fēng)險。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到322篇文獻，10項隊列研究[6～15]納入本文進行Meta分析，共1054例急性腦梗死患者。納入文獻基本情況(見表1)。文獻檢索流程及結(jié)果(見圖1)。

2.2 文獻質(zhì)量評價 采用非隨機研究偏倚風(fēng)險評估方法(NOS)對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評估。NOS包括研究對象選擇(4個條目，4分)、組間可比性(1個條目，2分)和結(jié)果測量(3個條目，3分)，總共 9 分，6分及以上為高質(zhì)量文獻。如遇分歧則討論解決，必要時根據(jù)第三意見進行商議，最后達成一致性意見。質(zhì)量評價結(jié)果(見表1)。

表1 納入文獻基本信息

2.3 Meta分析結(jié)果 急性腦梗死組與健康組血清淀粉樣蛋白A水平比較，共納入10篇文獻包括1470名受試者對血清SAA水平進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果 I2=100%，P<0.00001，提示存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量結(jié)果：(MD=14.86，95%CI=12.09～17.63，P<0.00001)，顯示急性腦梗死組血清SAA水平高于健康組具有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖2)。共3篇文獻在患者入院后行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)進行腦卒中嚴重程度評定。其中重度神經(jīng)功能缺損和中度神經(jīng)功能缺損的血清SAA水平的Meta分析顯示重度神經(jīng)功能缺損組的血清SAA水平高于中度組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.17,95%CI=0.32～2.03,P=0.007)，其中中度神經(jīng)功能缺損和輕度神經(jīng)功能缺損的血清SAA水平的Meta分析顯示中度神經(jīng)功能缺損組的血清SAA水平高于輕度組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.60,95%CI=0.12～1.08,P=0.02)(見圖3、圖4)。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

3 討 論

通過分析可以得出結(jié)論：急性腦梗死患者SSA的水平明顯高于正常健康人,而且SSA的水平跟腦卒中嚴重程度呈正相關(guān)。結(jié)論由納入的研究進行分析得出，共10項給出了觀察組和對照組的血清淀粉樣蛋白A的水平，均為前瞻性研究，且以均值和標準差的形式給出，從而提取連續(xù)性數(shù)據(jù)進行分析，通過NOS量表對文獻質(zhì)量進行評估，所有研究均在5分以上。但是上述研究均來自國內(nèi)文獻，對國外數(shù)據(jù)庫搜索后得到相關(guān)文獻數(shù)量很少，且沒有符合納入標準的文獻，所以結(jié)論適用范圍有限，對研究的最終結(jié)果，我們應(yīng)該謹慎對待。

SAA主要由肝臟分泌產(chǎn)生，可分為急性期SAA和結(jié)構(gòu)型SAA,急性期SAA包括SAA1和SAA2在炎性急性反應(yīng)期分泌顯著增加，結(jié)構(gòu)型SAA不參與急性炎癥反應(yīng)含量基本保持不變[16]。一項大規(guī)模前瞻性研究[17]，對28263例健康絕經(jīng)期女性進行隨訪結(jié)果顯示，SAA是動脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件的預(yù)測因素，并且大量研究發(fā)現(xiàn)SAA在動脈粥樣硬化損傷時表達增加[18～20]。動脈粥樣硬化是一個復(fù)雜的動態(tài)過程，斑塊內(nèi)脂質(zhì)隨著時間的推移逐漸累積并被纖維帽覆蓋，在致炎性物質(zhì)(如氧化的脂質(zhì)或炎性因子)的刺激下發(fā)生炎癥反應(yīng)；在觸發(fā)因素(應(yīng)激、血壓升高或神經(jīng)因素)的協(xié)調(diào)作用下發(fā)生斑塊破裂或糜爛，動脈粥樣硬化與腦梗死的發(fā)病密切相關(guān)。SAA與腦梗死的關(guān)系，其可能機制包括以下幾個方面：(1) SAA通過替換高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein，HDL)中的載脂蛋白A-I(Apo A-I),并與HDL形成新的顆粒，從而失去對卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)的激活作用，最終影響膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運[3]。進一步研究顯示，SAA對Apo A-I的替換及HDL/SAA復(fù)合物的形成，是HDL與肝細胞的親和力減低，而HDL/SAA復(fù)合物與巨噬細胞的親和力比單純HDL提升3～4倍，這些脂質(zhì)進入巨噬細胞促使其轉(zhuǎn)為泡沫細胞，進一步促進動脈粥樣硬化[21]。(2)SAA被發(fā)現(xiàn)在急性和慢性炎癥中均有表達，能促進單核細胞/巨噬細胞的趨化和黏附，增加動脈粥樣硬化斑塊的炎性浸潤[22],還具有促進多種炎性因子的表達及對炎癥相關(guān)信號通路的激活作用[23～25]。(3)SAA通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，加速纖維帽中細胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致纖維帽破裂，進一步造成粥樣斑塊破裂，進一步導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加[6]。雖然大量研究顯示SAA是形成動脈粥樣硬化的重要原因，但是目前也存在爭議，近期國外一項研究，通過觀察亞臨床頸動脈粥樣硬化的長期病死率，進行12 y的隨訪發(fā)現(xiàn)病死組的血清淀粉樣蛋白A的水平高于存活組，但是排除了超敏C反應(yīng)蛋白的混雜因素后，我們發(fā)現(xiàn)這一統(tǒng)計學(xué)意義就丟失了，進一步說明可能SAA與動脈粥樣硬化可能并沒有直接的因果關(guān)系，也許只是機體炎癥狀態(tài)的標志物[26]。這也引發(fā)了我們對急性期腦梗死血清淀粉樣蛋白A升高的意義的思考，血清淀粉樣蛋白A的升高僅僅是一種炎性狀態(tài)的標志物？還是急性腦梗死發(fā)展過程中的一個積極參與者？如果它參與了急性腦梗死的發(fā)生，又是通過什么樣的途徑和靶點實現(xiàn)的？目前的研究還不能夠充分解釋，后期需要進一步的高質(zhì)量的研究去說明，以期對急性腦梗死的預(yù)防和治療發(fā)揮用處。

圖2 急性腦梗死組與對照組組淀粉樣蛋白A水平的Meta分析

圖3 重度神經(jīng)功能損傷和中度神經(jīng)功能損傷組淀粉樣蛋白A水平的Meta分析

圖4 中度神經(jīng)功能損傷和輕度神經(jīng)功能損傷組淀粉樣蛋白A水平的Meta分析