王世偉

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管近年來治療水平有了很大提高，但仍有部分患兒無法獲得理想效果，即難治性癲癇。相關(guān)研究顯示，難治性癲癇患者腦組織中人多藥耐藥基因（MDR1）-mRNA常過度表達[1]。由于MDR1-mRNA 可在外周血中同步反映，因此，通過檢測外周血中的MDR1-mRNA水平可準確反映患者對于藥物的敏感性。氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子拮抗劑，不僅可有效阻斷鈣離 子內(nèi)流，降低癲癇灶神經(jīng)元去極化時鈣離子超載情況，抑制癇性放電，還可抑制MDR1 表達，提高患兒藥物敏感和耐受情況[2]。本研究就氟桂利嗪治療小兒癲癇的臨床效果及其對MDR1-mRNA 表達的影響進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鞍山市中心醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的74 例難治性癲癇患兒作為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，每組37 例。對照組男23 例，女14 例；年齡4～13 歲，平均（6.25±2.44）歲；病程1～3年，平均（2.22±0.24）年。觀察組男24 例，女13 例；年齡4～13 歲，平均（6.24±2.41）歲；病程1～3年，平均（2.22±0.21）年。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合難治性癲癇診斷標準[3]；經(jīng)腦電圖檢查證實；有多種抗癲癇藥物聯(lián)用史；患兒家長對本研究知情并簽署了授權(quán)同意書。排除標準：神經(jīng)系統(tǒng)疾??；凝血系統(tǒng)疾??；肝腎功能障礙；對研究藥物過敏。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予常規(guī)藥物治療，包括卡馬西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、氯硝西泮、托吡酯、丙戊酸鈉等。對照組服用谷維素（仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準字H37021526）治療，5 mg/次，3 次/d，治療8 周。觀察組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氟桂利嗪（南昌弘益藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080563）治療，3～7 歲：2.5 mg/次；8～10 歲患兒：5 mg/次。每天晚上服用1 次，治療8 周。

1.3 觀察指標

比較兩組患兒治療有效率、癲癇癥狀控制時間、住院時間、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及治療前后MDR1-mRNA 表達水平。

1.4 療效判定標準

顯效：MDR1-mRNA 表達恢復(fù)正常，癲癇癥狀體征消失，癲癇發(fā)作頻率減少率≥75%；有效：MDR1-mRNA 表達水平、癲癇癥狀體征明顯改善，癲癇發(fā)作頻率減少率為50%～74%；無效：癲癇發(fā)作頻率減少率低于50%或增加[4]。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較行χ2檢驗；癥狀控制時間、住院時間、MDR1-mRNA 表達水平計量資料用±s表示，組間比較行t檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較

觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組MDR1-mRNA 表達水平比較

治療前對照組MDR1-mRNA 表達水平1.24±0.23 和觀察組的1.24±0.23 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.92，P=0.38 ＞0.05）；治療后觀察組MDR1-mRNA 表達水平0.94±0.03，明顯低于對照組的 1.02±0.12，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=11.82，P=0.00＜0.05）。

2.3 兩組癲癇癥狀控制時間、住院時間比較

觀察組癲癇癥狀控制時間（6.11±1.22）d，顯著短于對照組的（8.37±2.01）d，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.83，P=0.00＜0.05）；觀察組患兒住院時間（9.12±2.62），顯著短于對照組的（12.23±1.51）d，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.02，P=0.00＜0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患兒發(fā)生惡心1 例，嘔吐1 例，乏力頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.11%（3/37）；對照組患兒發(fā)生惡心1 例，嘔吐1 例，乏力頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.11%（3/37）。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.00，P=1.00＞0.05）。

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，好發(fā)于兒童和青少年，發(fā)病突然，易反復(fù)發(fā)作，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性腦病[4]。難治性癲癇是一組異質(zhì)性疾病的總稱，臨床表現(xiàn)為對不同治療途徑和不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物不敏感，即使血液和腦組織藥物濃度在有效范圍內(nèi)，也不能控制癲癇發(fā)作。臨床研究認為，主要是由于腦中MDR1 及其相關(guān)蛋白過表達引起癲癇病灶腦組織中抗癲癇藥物濃度降低[5]。臨床主要采用藥物治療，如苯妥英等抗癲癇藥物，但藥物不良反應(yīng)對患者機體功能影響較大[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者腦組織中P-糖蛋白處于過表達狀態(tài)[7]，雖然非手術(shù)方法無法獲得腦組織，但外周血中MDR1-mRNA 水平與腦組織中P-糖蛋白表達正相關(guān)[8]，且外周血檢測方便、簡單，可實現(xiàn)動態(tài)觀察。因此，可以考慮通過檢測外周血中MDR-mRNA 表達來預(yù)測癲癇患者對抗癲癇藥物的敏感性，從而指導(dǎo)臨床藥物治療。動物實驗發(fā)現(xiàn)，P-糖蛋白抑制劑可以降低P-糖蛋白表達并增加腦組織中抗癲癇藥物含量[9]。但大多數(shù)逆轉(zhuǎn)劑具有劑量限制性毒性且尚未用于臨床常規(guī)輔助治療[10]。

氟桂利嗪是一種對鈣離子具有抑制作用的拮抗劑，也是目前研究顯示能夠唯一穿過血腦屏障的鈣通道阻滯劑[11]。其通過阻斷鈣離子內(nèi)流來降低癲癇病灶神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣離子超載情況，進而減少癇性放電。同時，氟桂利嗪具有擴張腦部血管作用，可有效改善腦組織微循環(huán)狀態(tài)，降低癲癇發(fā)病時神經(jīng)元缺血、缺氧損傷。此外，該藥物可部分逆轉(zhuǎn)星形膠質(zhì)細胞中癲癇藥物誘導(dǎo)的MDR1 表達，同時還可以減少臨床發(fā)病次數(shù)，且小劑量氟桂利嗪不良反應(yīng)輕微和患者耐受性良好。因此，可以考慮對癲癇患兒采用小劑量氟桂利嗪進行輔助治療。此外，氟桂利嗪對心臟鈣通道無阻斷作用[12]，因此其不影響心臟收縮和傳導(dǎo)。它可以促進腦血管擴張，但不能顯著擴張心肌血管，對血壓和心率無影響，與桂利嗪比較安全性更高。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率、癥狀控制時間、住院時間、治療后MDR1-mRNA 表達水平均優(yōu)于對照組；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示常規(guī)藥物聯(lián)合氟桂利嗪治療難治性小兒癲癇效果顯著，可有效改善臨床癥狀，抑制MDR1-mRNA 表達。