文/王曉曦 高靜 通訊作者/高敏潔

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑[1]，其中的中藥制劑對(duì)于滿足群眾的中醫(yī)藥服務(wù)需求、提高中醫(yī)臨床療效、保持發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)、推動(dòng)中醫(yī)藥的創(chuàng)新和傳承具有重要意義[2]。2017年7月1日起正式施行的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》規(guī)定“僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號(hào)”[3]，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑監(jiān)管帶來(lái)法規(guī)上的重大變革。2018年2月12日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《總局關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》（2018年第19號(hào)），提出要做好對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑（簡(jiǎn)稱傳統(tǒng)中藥制劑）的備案管理工作，并強(qiáng)調(diào)各省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)建立傳統(tǒng)中藥制劑備案信息平臺(tái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)通過(guò)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案信息平臺(tái)填報(bào)完整備案資料，備案信息作為監(jiān)督檢查的重要依據(jù)。為加強(qiáng)新政策下對(duì)上海市轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的備案管理，本文在分析上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)存在的問(wèn)題及對(duì)29家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查的基礎(chǔ)上，評(píng)估了備案管理實(shí)施后可能存在的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，并探討了備案管理實(shí)施后的監(jiān)管重點(diǎn)。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑，其中的中藥制劑對(duì)于滿足群眾的中醫(yī)藥服務(wù)需求、提高中醫(yī)臨床療效、保持發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)、推動(dòng)中醫(yī)藥的創(chuàng)新和傳承具有重要意義。

1.資料與方法

1.1 回顧研究

通過(guò)匯總分析上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)審評(píng)情況，了解近年來(lái)上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在研制、配制和使用中存在的主要問(wèn)題，進(jìn)而分析傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施備案管理后可能存在的問(wèn)題及風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 問(wèn)卷調(diào)查

調(diào)查問(wèn)卷設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研制、申報(bào)、配制、使用等具體情況及實(shí)施備案管理后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面，以單選及多選為主，另有若干開(kāi)放性問(wèn)題供研究探討。

選擇自2005年以來(lái)申報(bào)過(guò)新中藥制劑和申報(bào)中藥制劑頻率較高的共計(jì)31家醫(yī)療機(jī)構(gòu)定點(diǎn)發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷。自2010年1月1日至2017年10月12日期間，此31家機(jī)構(gòu)申報(bào)各類中藥制劑注冊(cè)申請(qǐng)共計(jì)1561件，占本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑各類注冊(cè)申請(qǐng)總量的96.5%；同時(shí)此31家機(jī)構(gòu)持有的有效醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑文號(hào)共計(jì)599個(gè)，占本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑有效文號(hào)總數(shù)的97.4%。由于個(gè)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)未能在問(wèn)卷回收規(guī)定的時(shí)間內(nèi)提交答復(fù)，最終共回收調(diào)查問(wèn)卷29份，問(wèn)卷回收率93.5%。未回收問(wèn)卷的兩家機(jī)構(gòu)僅各持有1個(gè)中藥制劑文號(hào)，屬于申報(bào)過(guò)新中藥制劑的調(diào)研對(duì)象，對(duì)總體調(diào)研結(jié)果影響較小。因此，此次調(diào)研覆蓋了上海市絕大多數(shù)的中藥制劑申請(qǐng)單位和有效文號(hào)持有單位，可以保證調(diào)研結(jié)果具有廣泛的代表意義。

通過(guò)對(duì)上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，進(jìn)一步了解上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制、配制和使用中藥制劑的現(xiàn)狀，對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑進(jìn)行備案的需求及對(duì)備案管理風(fēng)險(xiǎn)的看法等。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

結(jié)合前述研究數(shù)據(jù)，確定風(fēng)險(xiǎn)因素，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)矩陣法對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施備案管理后可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估分析。

2.結(jié)果與分析

2.1 上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)審評(píng)情況回顧

對(duì)上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申報(bào)臨床、配制、補(bǔ)充申請(qǐng)及再注冊(cè)申請(qǐng)的注冊(cè)審評(píng)情況進(jìn)行回顧研究，發(fā)現(xiàn)目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在研制、配制和使用環(huán)節(jié)均存在一定問(wèn)題。

在制劑研制方面，上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制單位研究能力普遍較為薄弱，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，近5年來(lái)申報(bào)臨床、配制的新中藥制劑中，藥學(xué)研究資料和臨床研究資料均100%需要提交補(bǔ)正資料。常見(jiàn)問(wèn)題包括：

①配制工藝研究不充分：如配制工藝設(shè)計(jì)不合理、工藝參數(shù)范圍確定缺少依據(jù)等。

②質(zhì)量研究不嚴(yán)謹(jǐn)：常見(jiàn)問(wèn)題為質(zhì)量控制檢驗(yàn)項(xiàng)目制定不全面或缺乏科學(xué)性，缺少有效成分或指標(biāo)成分的定量質(zhì)控手段，缺乏含量限度范圍的數(shù)據(jù)積累，無(wú)法提供微生物限度檢查方法驗(yàn)證資料等。

③藥效和安全性及臨床研究缺乏科學(xué)性：如未對(duì)毒性試驗(yàn)的異常情況進(jìn)行分析，無(wú)法說(shuō)明長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)周期是否支持臨床療程；臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不科學(xué)，對(duì)照藥選擇不合理，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不明確，合并用藥或合并治療規(guī)定不合理等。

另外，近5年制劑補(bǔ)充申請(qǐng)情況的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在配制過(guò)程中發(fā)生變更的情況并不少見(jiàn)，但由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)前期研究基礎(chǔ)薄弱，變更研究和控制能力也不強(qiáng)，往往不能充分論證變更的合理性、也不進(jìn)行變更前后制劑質(zhì)量對(duì)比研究，穩(wěn)定性研究也常常不夠全面，從而給制劑質(zhì)量可控性帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。

在制劑使用方面，通過(guò)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑再注冊(cè)資料的審查情況回顧，發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)制劑不良反應(yīng)情況的總結(jié)分析往往過(guò)于簡(jiǎn)單，難以真實(shí)反映制劑實(shí)際使用中存在的不良反應(yīng)，規(guī)范的制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系尚有待進(jìn)一步建立完善。

以上問(wèn)題均給醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑監(jiān)管和臨床用藥的安全性、有效性帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果分析

29家醫(yī)療機(jī)構(gòu)反饋的調(diào)查問(wèn)卷匯總結(jié)果顯示，上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)為傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施備案管理后主要的風(fēng)險(xiǎn)因素包括藥材毒性、制劑研究能力以及制劑使用合理性等幾個(gè)方面。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑含大毒、有毒及其他有毒藥材的品種占比達(dá)25.37%，占比較高，如果使用方式或用藥劑量不當(dāng)，會(huì)對(duì)臨床用藥的安全性帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。而除了傳統(tǒng)的毒性藥材，近年來(lái)通過(guò)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和現(xiàn)代藥理學(xué)研究，部分中藥材陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)具有超出傳統(tǒng)中藥學(xué)對(duì)藥材毒性認(rèn)知范圍的肝、腎毒性，未來(lái)可能還會(huì)不斷有中藥材被發(fā)現(xiàn)具有目前仍未獲知的毒性，這也給中藥制劑的使用帶來(lái)了安全性風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)查問(wèn)卷中有16家機(jī)構(gòu)對(duì)含有毒藥材的制劑實(shí)施備案管理表示了擔(dān)憂，其中13家將該風(fēng)險(xiǎn)因素排在了首位。

關(guān)于上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研究能力較為薄弱的問(wèn)題在調(diào)查問(wèn)卷中也得到了超過(guò)50%醫(yī)療機(jī)構(gòu)的認(rèn)同，并認(rèn)為不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)及管理水平存一定差異也是實(shí)施備案制的風(fēng)險(xiǎn)之一。

圖1 危害風(fēng)險(xiǎn)矩陣圖

近年來(lái)上海市新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申報(bào)量持續(xù)處于低水平，但接受調(diào)研的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，有40%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)表示存在進(jìn)行傳統(tǒng)中藥制劑備案的需求，可以預(yù)見(jiàn)備案管理實(shí)施后，上海市新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的申報(bào)數(shù)量可能會(huì)有明顯增長(zhǎng)，考慮到醫(yī)療機(jī)構(gòu)目前尚不夠完善的制劑研發(fā)體系，很可能給監(jiān)管工作帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果還顯示，有15家醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)為不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)在中藥制劑的使用經(jīng)驗(yàn)和水平方面存在差異，還有28%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)為備案制劑年度報(bào)告中最為重要的部分是臨床使用情況的年度匯總報(bào)告。由此可見(jiàn)，中藥制劑的不合理使用給臨床帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)引起重視。

2.3 上海市傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施備案管理后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

綜合目前上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在研制、配制和使用等環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題及上述問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，最終確定了傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施備案管理后可能存在的6個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，并按風(fēng)險(xiǎn)矩陣圖（圖1）對(duì)6個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分別進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 實(shí)施案?jìng)涔芾砗蟮娘L(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估可見(jiàn)，配制過(guò)程中合規(guī)性不強(qiáng)、制劑質(zhì)量保證水平不夠、制劑不合理使用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，這三類風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別較高，應(yīng)當(dāng)是備案制實(shí)施后監(jiān)管的重點(diǎn)。

3.對(duì)于監(jiān)管重點(diǎn)的建議

為了在促進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑創(chuàng)新發(fā)展的同時(shí)，保障其臨床應(yīng)用的安全有效，針對(duì)實(shí)施備案管理后的風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估結(jié)果，監(jiān)管部門(mén)有必要采取相應(yīng)的防控措施，秉持“放管服”的醫(yī)藥改革理念，按照事前指導(dǎo)、事后監(jiān)督的原則進(jìn)一步做好監(jiān)管工作，建議的監(jiān)管重點(diǎn)包括：

為了在促進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑創(chuàng)新發(fā)展的同時(shí)，保障其臨床應(yīng)用的安全有效，針對(duì)實(shí)施備案管理后的風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估結(jié)果，監(jiān)管部門(mén)有必要采取相應(yīng)的防控措施，秉持“放管服”的醫(yī)藥改革理念，按照事前指導(dǎo)、事后監(jiān)督的原則進(jìn)一步做好監(jiān)管工作。

3.1 對(duì)備案資料進(jìn)行必要的技術(shù)評(píng)估

由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍研發(fā)能力不強(qiáng)，對(duì)首次備案資料、后續(xù)的變更資料及年度報(bào)告進(jìn)行必要的技術(shù)評(píng)估，確認(rèn)其配制工藝和質(zhì)量控制方法的可行性，及時(shí)識(shí)別備案品種存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，利于采用有針對(duì)性的日常監(jiān)管措施，對(duì)增強(qiáng)制劑配制過(guò)程中的合規(guī)性和質(zhì)量保證水平具有積極的意義。此外，考慮到中藥制劑有一定的概率會(huì)使用具有毒性藥材，在備案資料審查過(guò)程中，應(yīng)能準(zhǔn)確識(shí)別相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)注毒性藥材的物質(zhì)基礎(chǔ)和中毒機(jī)制，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否建立毒性成分的專屬性測(cè)定方法等[4]，確認(rèn)毒性藥材用法用量的合理可行性，以及申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)毒性藥材的定量質(zhì)控能力，切實(shí)降低制劑處方中毒性藥材帶來(lái)的使用風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量的監(jiān)管

監(jiān)管部門(mén)有必要在日常監(jiān)管中通過(guò)備案制劑的年度配制和質(zhì)量情況報(bào)告，了解其處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等在實(shí)際配制中的合理性和可行性，對(duì)于存在變更情況的，應(yīng)關(guān)注變更研究和控制的科學(xué)性、合規(guī)性，對(duì)于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)的監(jiān)管措施，如開(kāi)展有因檢查、專項(xiàng)檢查等，盡早控制可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于檢查中發(fā)現(xiàn)有備案資料與實(shí)際配制不一致、不按要求備案變更信息或存在明顯質(zhì)量管理問(wèn)題的品種，應(yīng)依據(jù)公告要求采取撤銷備案、公示信息并停止臨床使用等嚴(yán)厲措施。

此外，對(duì)于存在委托配制的備案制劑，應(yīng)規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)的委托配制行為，也可引導(dǎo)配制條件較差的醫(yī)療機(jī)構(gòu)委托配制制劑，集中監(jiān)管力量，節(jié)約監(jiān)管資源[5]，保障委托配制的制劑質(zhì)量。

3.3 加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑合理使用的監(jiān)管和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

通過(guò)對(duì)實(shí)施備案管理后的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，可以看到制劑不合理使用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別較高。因此，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)對(duì)備案中藥制劑臨床使用情況的年度報(bào)告進(jìn)行分析和評(píng)估，并會(huì)同衛(wèi)生健康委員會(huì)一起加強(qiáng)對(duì)不合理使用且風(fēng)險(xiǎn)較大制劑的監(jiān)管，適時(shí)發(fā)起有因檢查，或者根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用情況及時(shí)調(diào)整制劑說(shuō)明書(shū)。

另外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床前研究基礎(chǔ)較為薄弱，申報(bào)前由于使用范圍的局限，臨床病例少，可能存在潛在的不良反應(yīng)[6]，因此有必要在臨床使用中加強(qiáng)對(duì)備案制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)乃至藥材的未知毒性，并及時(shí)進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。對(duì)確由使用中藥制劑造成的不良反應(yīng)，衛(wèi)生健康委員會(huì)及藥品監(jiān)管部門(mén)有必要及時(shí)采取相應(yīng)的措施，如更新制劑使用說(shuō)明書(shū)，發(fā)布制劑使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警信息，甚至取消制劑備案，停止其在臨床使用等，主動(dòng)控制安全性風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及制劑配制單位的培訓(xùn)指導(dǎo)

鑒于上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)中藥制劑的研制能力較為薄弱，在實(shí)際配制過(guò)程中，還存在變更控制不完善等情況，監(jiān)管部門(mén)有必要做好事前的培訓(xùn)指導(dǎo)工作，從而提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)能力，積極灌輸現(xiàn)代質(zhì)量管理理念。同時(shí)，監(jiān)管部門(mén)還可定期匯總整理醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制劑研究、申報(bào)及配制中的各類問(wèn)題，通過(guò)常見(jiàn)問(wèn)題公示解答或集中培訓(xùn)的方式進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)。

4.結(jié)論

基于對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施備案管理后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估分析，筆者認(rèn)為監(jiān)管部門(mén)有必要在備案資料技術(shù)評(píng)估、制劑配制質(zhì)量、制劑合理使用、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面加強(qiáng)監(jiān)管，同時(shí)還應(yīng)做好事前的服務(wù)指導(dǎo)工作，定期進(jìn)行必要的監(jiān)管政策及實(shí)施情況的回顧。

未來(lái)，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)信息化監(jiān)管平臺(tái)建設(shè)和應(yīng)用，在實(shí)現(xiàn)電子申報(bào)的同時(shí)，與歷次申報(bào)信息數(shù)據(jù)庫(kù)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)、日常監(jiān)管抽樣數(shù)據(jù)庫(kù)等多平臺(tái)對(duì)接，方便整合、查詢、獲取制劑相關(guān)信息，提高審查的針對(duì)性及效率，使日常監(jiān)管逐步走向智能化。此外，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)建立針對(duì)備案制劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系、質(zhì)量檢測(cè)體系、臨床療效跟蹤監(jiān)測(cè)體系、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系[7]，綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)備案制劑的品種及數(shù)量、歷史監(jiān)管情況、委托配制單位質(zhì)量體系情況、歷次抽樣情況等有針對(duì)性的啟動(dòng)日常監(jiān)督檢查，形成中藥制劑質(zhì)量保障機(jī)制。

監(jiān)管部門(mén)應(yīng)秉持《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》提出的“繼承和弘揚(yáng)中醫(yī)藥，保障和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展”的理念，通過(guò)充分的事前指導(dǎo)及科學(xué)的事中事后監(jiān)管，積極促進(jìn)上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在新形勢(shì)下的傳承，走上健康發(fā)展的軌道。