吳 陽(yáng)，孫 彤，李曉東，劉仲瑋

(1.北京市和平里醫(yī)院骨科，北京 100013；2.北京安貞醫(yī)院骨科，北京 100029；3.天津第三中心醫(yī)院骨科，天津 300170；4.天津市公安醫(yī)院中醫(yī)科，天津 300070)

膝骨性關(guān)節(jié)炎又稱退行性骨關(guān)節(jié)炎，是以關(guān)節(jié)軟骨變形、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。臨床上中年以后多發(fā)，女性多于男性。該病有一定的致殘率，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫大、活動(dòng)受限等，目前治療以非藥物治療聯(lián)合藥物治療為主，必要時(shí)手術(shù)治療。非藥物治療中的物理療法可以減輕疼痛癥狀、緩解關(guān)節(jié)僵直，包括貼膏外敷療法、針灸、推拿、熱療、水療等[1-2]。天和骨通貼膏是傳統(tǒng)的中藥制劑，具有祛風(fēng)散濕、舒筋止痛的作用，近年來(lái)在膝關(guān)節(jié)炎、腰間盤突出癥等疾病治療中取得了良好的療效。天和聚異丁烯(polyisobutylene，PIB)型骨通貼膏是在普通貼膏的基礎(chǔ)上對(duì)基質(zhì)加以改良后研發(fā)的新一代制劑，在藥物載量、起效時(shí)間和安全性方面都有了明顯的改善。天和PIB型骨通貼膏對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性是否優(yōu)于普通骨通貼膏，目前鮮見(jiàn)報(bào)道。本課題組受廠家委托，納入2015年1-6月來(lái)自北京安貞醫(yī)院、天津第三中心醫(yī)院等4家臨床單位治療的403例患者，比較兩種貼膏對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 觀察對(duì)象及分組 考慮到多中心臨床研究的執(zhí)行難度，本研究采用開(kāi)放設(shè)計(jì)，將天津地區(qū)兩家醫(yī)院(天津第三中心醫(yī)院和天津市公安醫(yī)院)收治的204例患者設(shè)為對(duì)照組，采用天和普通骨通貼膏外敷治療；將北京地區(qū)兩家醫(yī)院(北京市和平里醫(yī)院和北京安貞醫(yī)院)收治的199例患者設(shè)為試驗(yàn)組，采用天和PIB型骨通貼膏外敷治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和患者納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)2010年發(fā)布的《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》、1995年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的膝骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中痹癥范疇擬定的標(biāo)準(zhǔn)[3-5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡38～70歲；(2)因骨關(guān)節(jié)炎引起的局部關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，關(guān)節(jié)功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長(zhǎng)期服用影響療效和安全性判定的藥物；(2)合并有嚴(yán)重心血管疾病(如心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心功能不全等)，肺部疾病(如肺栓塞、呼吸衰竭等)，肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等疾病的患者；(3)患關(guān)節(jié)部位有炎癥表現(xiàn)的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)(發(fā)作期)；(4)患有并發(fā)癥影響到關(guān)節(jié)的疾病，如急性創(chuàng)傷、牛皮癬、梅毒性神經(jīng)病、代謝性骨病等；(5)孕婦、哺乳期婦女、精神病患者；(6)過(guò)敏體質(zhì)和多種藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 兩種貼膏的用法一致，即清潔疼痛部位及關(guān)節(jié)周圍皮膚，貼藥8 h，每日1次，連用7 d。普通天和骨通貼膏的有效成分為丁公藤、麻黃、當(dāng)歸、干姜、白芷、海風(fēng)藤、乳香、三七、姜黃、辣椒、樟腦、肉桂油、金不換、薄荷腦。輔料為天然橡膠、氧化鋅、松香、羊毛脂、黃凡士林、月桂氮酮。輔料中的橡膠為貼膏的基質(zhì)。天和PIB型骨通貼膏的有效成分同上，輔料為PIB、液狀石蠟、松香、月桂氮酮。輔料中的PIB為貼膏的基質(zhì)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 觀察指標(biāo) 采用美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院臨床研究中心的視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)定關(guān)節(jié)疼痛程度，分為輕度疼痛(0～4分)、中度疼痛(5～6分)和重度疼痛(7～10分)。以Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)表評(píng)定膝關(guān)節(jié)功能，選擇跛行、支撐、交鎖、不穩(wěn)定、疼痛、腫脹、爬樓梯、下蹲作為本研究的療效指標(biāo)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分表Table 1 The Lysholm evaluation scale of knee function

1.4.2 療效評(píng)價(jià) 比較兩組患者治療前、治療第3天和第7天的VAS分值變化以評(píng)價(jià)其鎮(zhèn)痛效果。比較兩組患者治療前和治療第7天的Lysholm評(píng)分變化來(lái)評(píng)價(jià)用藥前后的膝關(guān)節(jié)功能[6]。

1.5 安全性評(píng)價(jià) 仔細(xì)觀察并記錄各組患者受試期間的任何藥品不良反應(yīng)(ADRs)，如皮疹、瘙癢、紅斑、水皰等，并計(jì)算其發(fā)生率。

1.6 質(zhì)量控制 試驗(yàn)開(kāi)始前4家醫(yī)院相關(guān)科室的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人共同商討制定了觀察對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證納入對(duì)象的基線資料可比。同時(shí)對(duì)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的研究人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)以盡量減少測(cè)量誤差。數(shù)據(jù)采集當(dāng)天必須錄入存檔，保證原始資料的真實(shí)性。

2 結(jié) 果

2.1 觀察對(duì)象 對(duì)照組男94例，女110例，中位年齡58.4歲，體重(69.8±18.3) kg，3例少數(shù)民族；試驗(yàn)組男110例，女89例，中位年齡57歲，體重(69.8±11.0) kg，5例少數(shù)民族。所有患者均無(wú)過(guò)敏史。兩組患者的體重、民族、過(guò)敏史等方面比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

2.2 鎮(zhèn)痛效果比較 兩組患者治療第3天和第7天的VAS評(píng)分較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組鎮(zhèn)痛效果更佳，在治療第3天、第7天，VAS分值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)的視覺(jué)模擬評(píng)分Table 2 The visual analogue scale at different time points for the patients of the two groups 分)

*P<0.05，與同組治療前比較；△P<0.05，與同組治療第3天比較；▲P<0.05，與同時(shí)間的對(duì)照組比較

2.3 關(guān)節(jié)功能改善比較 對(duì)照組治療前Lysholm總分為(60.77±21.02)分，治療7 d后為(77.82±17.08)分；試驗(yàn)組治療前Lysholm總分為(53.4±21.89)分，治療7 d后為(79.79±18.94)分。兩組患者治療7 d后Lysholm總評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)。在Lysholm各項(xiàng)評(píng)分方面，對(duì)照組和試驗(yàn)組治療7 d后較治療前均有改善(P<0.05)，見(jiàn)表3。對(duì)兩組患者治療前、后Lysholm各指標(biāo)評(píng)分的差值進(jìn)行比較，試驗(yàn)組在跛行、不穩(wěn)定、疼痛、腫脹、爬樓梯、下蹲指標(biāo)的改善上效果更佳(P<0.05)。

表3 兩組患者Lysholm各指標(biāo)評(píng)分Table 3 Scores of Lysholm indicators of the patients in the two groups

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較；△P<0.05，與同組治療前比較

2.4 安全性比較 對(duì)照組發(fā)生ADRs 28例(30例次)，發(fā)生率為13.73%，試驗(yàn)組發(fā)生ADRs 4例，發(fā)生率為2.01%，見(jiàn)表4。

3 討 論

近年來(lái)的研究表明，膝骨性關(guān)節(jié)炎的主要病理表現(xiàn)是關(guān)節(jié)軟骨變形、破壞和軟骨周圍的骨質(zhì)增生等。膝骨性關(guān)節(jié)炎屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“骨痹”范疇，治療關(guān)鍵在于強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)散寒、活血化瘀、消腫止痛。天和骨通貼膏是在川南正骨名醫(yī)海內(nèi)勝祖?zhèn)鳌昂Ｊ瞎谴天`”的基礎(chǔ)上，根據(jù)徐大椿《薄貼論》理論，以傳統(tǒng)組方結(jié)合現(xiàn)代生產(chǎn)工藝、強(qiáng)力透釋技術(shù)精制而成的外用貼劑。天和骨通貼膏祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)、消腫止痛作用顯著。實(shí)驗(yàn)研究證明天和骨通貼膏可抗炎鎮(zhèn)痛，擴(kuò)張局部毛細(xì)血管，改善血循環(huán)，促進(jìn)皮下血斑吸收，對(duì)軟組織挫傷也有一定的修復(fù)作用[7-8]。

表4 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of the rate of adverse drug reactions between the two groups of patients [例次，(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較

傳統(tǒng)的貼膏制劑由背襯、膏料、防黏層組成。膏料是貼膏的核心部分，由藥物、基質(zhì)和輔料組成?；|(zhì)作為藥物的載體起著至關(guān)重要的作用，它直接決定著貼膏的載藥量、藥物的釋放速度和貼膏的舒適度(黏性)及過(guò)敏率。市面上的外用中藥貼膏大多是天然橡膠基質(zhì)，據(jù)調(diào)查大約有16.9%的人對(duì)天然橡膠制品過(guò)敏。致敏的原因很復(fù)雜，其中最主要的過(guò)敏源是天然橡膠中殘留的異體蛋白[9]。PIB作為新型中藥貼膏基質(zhì)，克服了傳統(tǒng)橡膠貼膏過(guò)敏率高、刺激性大、拔毛剝皮現(xiàn)象嚴(yán)重、黏度不可控等缺點(diǎn)，具備黏貼性能好、易于剝離、不拔毛、過(guò)敏率低、藥效藥力保持時(shí)間長(zhǎng)、藥物包容量大等優(yōu)點(diǎn)，性質(zhì)穩(wěn)定、安全無(wú)毒。此外，PIB基質(zhì)較天然橡膠基質(zhì)藥物利用度更高，且性質(zhì)穩(wěn)定，不易老化，透釋力強(qiáng)，快速起效[10]。天和PIB型骨通貼膏以PIB基質(zhì)替代傳統(tǒng)的天然橡膠基質(zhì)，零異體蛋白，從源頭上降低了過(guò)敏的可能性，與天然橡膠基質(zhì)相比過(guò)敏率下降了82%，而且藥物釋放快，起效早[11]，藥效保持時(shí)間長(zhǎng)，這可能就是PIB型骨通貼膏的療效優(yōu)于普通骨通貼膏的原因。PIB基質(zhì)剝離時(shí)不拔汗毛，對(duì)皮膚的傷害遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)貼膏，使用舒適度提高。本研究結(jié)果表明，在用藥安全性方面，兩組均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，天和PIB型骨通貼膏所致皮膚過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)小于普通天和骨通貼膏。

考慮到藥物臨床評(píng)價(jià)的實(shí)際可行性，本研究采取了開(kāi)放設(shè)計(jì)，一方面是因?yàn)樵囼?yàn)對(duì)象實(shí)際參與的時(shí)間較短(7 d)，患者依從性能夠保證；另一方面是納入對(duì)象在人口學(xué)特征和經(jīng)濟(jì)水平上有一定相似性，故并未采取隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，這可能影響觀察結(jié)果的可靠性，但本研究對(duì)4家單位的研究人員進(jìn)行了統(tǒng)一培訓(xùn)，采用了統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，保證了試驗(yàn)的順利進(jìn)行。

綜上所述，天和PIB型骨通貼膏用于治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效顯著，在鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上,能較好地改善關(guān)節(jié)功能。與普通天和骨通貼膏相比，天和PIB型骨通貼膏在鎮(zhèn)痛及改善跛行、不穩(wěn)定、疼痛、腫脹、爬樓梯、下蹲指標(biāo)方面效果更加明顯，且ADRs發(fā)生率更低，從而提升了患者治療的依從性和滿意度。因此天和PIB型骨通貼膏治療膝骨性關(guān)節(jié)炎有明顯優(yōu)勢(shì)，在臨床上可廣泛推廣。