繆項慧 李和 翁程煒 吳艷琴

[摘要] 目的 探討右美托咪定不同處理方式對高齡患者止血帶所致肢體缺血再灌注后肺損傷的保護作用。 方法 擇期行單側骨科下肢手術患者80例，隨機分為4組（n=20）：DEX預處理組（D1組）、DEX后處理組（D2組）、DEX預處理聯(lián)合后處理組（D3組）及對照組（C組），均采用腰麻-硬膜外聯(lián)合阻滯麻醉。穿刺完成后，D1組靜脈注射1.0 μg/kg DEX作為負荷劑量，10 min注射完畢，然后靜脈輸注0.5 μg/（kg·h）維持至放止血帶時停止輸注，而D3組維持至術畢;D2組止血帶放氣即刻開始輸注DEX并維持至術畢;C組全程以等速度等容量生理鹽水泵注和維持至術畢。記錄各時點PaCO2、PaO2、PA-aDO2、RI和OI值。記錄各時點血漿SOD、MDA、IL-8、TNF-α濃度。記錄不良反應發(fā)生情況。 結果 T4時四組PaO2、OI均降低，PA-aDO2和RI均升高（P<0.05）。與C組比較，D1～D3組T4時PA-aDO2和RI較低，PaO2、OI比值較高（P<0.05）。與T0時比較，T1～T4時四組血漿MDA、IL-8和TNF-α濃度升高，SOD濃度降低（P<0.05）。與C組比較，T1～T4時D1～D3組血漿MDA、IL-8及TNF-α濃度降低，SOD濃度升高（P<0.05）。與D1、D2組比較，T1～T3時D3組血漿MDA、IL-8及TNF-α濃度降低，SOD濃度升高（P<0.05）。 結論 右美托咪定預處理、后處理和二者聯(lián)合處理均能對肢體缺血再灌注后肺損傷起到保護作用，且二者聯(lián)合處理保護作用更強。

[關鍵詞] 右美托咪定;缺血再灌注損傷;肺臟;止血帶

[中圖分類號] R614.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）18-0104-05

[Abstract] Objective To investigate the protective effects of different treatments of dexmedetomidine on lung injury after ischemia-reperfusion induced by tourniquet in elderly patients. Methods A total of 80 patients with unilateral orthopaedic lower extremity surgery were randomly divided into 4 groups（n=20）： DEX pretreatment group（group D1）， DEX post-treatment group（group D2）， DEX pretreatment combined with post-treatment group（group D3）， and control group（group C）. All the groups were treated with spinal anesthesia combined with epidural anesthesia. After the puncture was completed， the D1 group was intravenously injected with 1.0 μg/kg DEX as the loading dose， and the injection was completed in 10 minutes. Then the intravenous infusion 0.5 μg/（kg·h） was maintained until the blood band was stopped， while in the group D3 it was maintained until the surgery completed. D2 group immediately began to infusion DEX after tourniquet deflation and maintained until the end of surgery. Group C was pumped and maintained at the same speed and volume of normal saline until the surgery. The values of PaCO2， PaO2， PA-aDO2， RI and OI at each time point were recorded. Plasma SOD， MDA， IL-8， and TNF-α concentrations were recorded at various time points. The occurrence of adverse reactions was recorded. Results At T4， the levels of PaO2 and OI decreased， and both PA-aDO2 and RI increased（P<0.05）. Compared with that of the group C， PA-aDO2 and RI were lower， and the ratio of PaO2 and OI was higher in D1-D3 group（P<0.05）. Compared with those at T0， the concentrations of plasma MDA， IL-8 and TNF-α were increased in the four groups， and the SOD concentration was decreased at T1-T4（P<0.05）. Compared with those of group C， the concentrations of MDA， IL-8 and TNF-α decreased and the SOD concentration increased in D1-D3 group at T1-T4（P<0.05）. Compared with those of D1 and D2 group， plasma concentrations of MDA， IL-8 and TNF-α were decreased， and SOD concentration was increased in D3 group at T1-T3（P<0.05）. Conclusion Pretreatment， post-treatment and combined treatment with dexmedetomidine can protect lung injury after limb ischemia-reperfusion， and the combined treatment of the two methods is stronger.

[Key words] Dexmedetomidine; Ischemia-reperfusion injury; Lung; Tourniquet

骨科四肢手術多使用止血帶以達到減少術中失血和保持術野清晰的目的，止血帶應用時間過長可引起肢體缺血，隨著血流的恢復，在隨后的一定時間內組織損傷不僅不減輕反而逐漸加重，這種現象稱為肢體缺血再灌注損傷[1]（limb ischemia-reperfusion injury，LIRI）。多項研究結果證明[2-4]，LIRI不僅影響局部缺血組織的存活和功能，還可造成全身炎性反應綜合征，進而導致遠隔臟器功能受損。止血帶導致的LIRI是骨科四肢手術圍手術期肺功能損傷的重要誘因。近期臨床研究提示[5，6]，α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）在LIRI過程中具有肺臟保護作用，可使肺組織炎癥及氧化應激程度顯著降低。本研究擬比較DEX預處理和后處理對肢體缺血再灌注急性肺損傷的保護作用，尋找合適的給藥方式，指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲本院醫(yī)學倫理委員會批準和患者的書面知情同意，為單中心隨機雙盲臨床試驗，已在中國臨床試驗注冊中心進行注冊（注冊號：ChiCTR-IPR-17011252）。隨機選擇2017年9月～2018年8月自愿要求行單側骨科下肢手術且術中應用止血帶患者80例，男32例，女48例，年齡75～85歲，ASA Ⅰ或Ⅱ級，設定止血帶的壓力為65 kPa，平均充氣時間60～90 min。使用隨機數字表法將試驗患者隨機分為四組：DEX預處理組（D1組）、DEX后處理組（D2組）、DEX預處理聯(lián)合后處理組（D3組）及對照組（C組），每組20例。病例排除標準：①止血帶時間<60 min;②限制性肺疾病和或肺功能檢查一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）<40%;③術中使用骨水泥者;④嚴重心血管疾病者;⑤嚴重的肝功能或者腎功能不全者;⑥肥胖（BMI>30 kg/m2）;⑦因其他原因研究人員認為不適合參加臨床試驗者。

1.2 麻醉前準備和監(jiān)測

患者術前常規(guī)禁食、禁飲，未使用術前用藥，入室后開放肘正中靜脈通路，經靜脈輸注復方乳酸鈉4～6 mL/（kg·h），監(jiān)測心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、無創(chuàng)動脈壓（BP）與心率（HR）。于局麻下行橈動脈穿刺，封肝素帽備做血氣分析用。

1.3 麻醉方法

患者取右側或左側臥位，于L2～3或L3～4間隙行腰麻-硬膜外聯(lián)合阻滯，蛛網膜下腔注射0.5%布比卡因（0.75%布比卡因2 mL混合10%葡萄糖注射液1 mL）2 mL后，予硬膜外置管。蛛網膜下腔給藥后約45 min硬膜外注射0.75%羅哌卡因4～5 mL，手術完成前30 min停止硬膜外給藥。整個研究過程控制感覺阻滯平面上限在T8以下，以維持患者自主呼吸。

采用雙盲法給藥，由同一麻醉護士抽取所有藥物。DEX（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 mL∶0.2 mg）溶液配置方法為：2 mL DEX與48 mL 0.9%氯化鈉注射液混合，此時DEX的濃度為4 μg/mL。

DEX預處理組（D1組）：腰麻-硬膜外聯(lián)合阻滯完畢后，靜脈注射1.0 μg/kg右美托咪定作為負荷劑量，10 min注射完畢，然后靜脈輸注0.5 μg/（kg·h）維持至放止血帶時停止輸注。

DEX后處理組（D2組）：止血帶放氣即刻，靜脈注射1.0 μg/kg右美托咪定作為負荷劑量，10 min注射完畢，然后靜脈輸注0.5 μg/（kg·h）維持至術畢。

DEX預處理聯(lián)合后處理組（D3組）：腰麻-硬膜外聯(lián)合阻滯完畢后，靜脈注射1.0 μg/kg右美托咪定作為負荷劑量，10 min注射完畢，然后靜脈輸注0.5 μg/（kg·h）維持至術畢。

對照組（C組）：腰麻-硬膜外聯(lián)合阻滯完畢后，以等速度等容量生理鹽水泵注并維持至術畢。

術中持續(xù)輸注復方電解質注射液和羥乙基淀粉注射液，維持血液動力學平衡，并維持患者體溫穩(wěn)定在正常范圍內。將試驗中患者吸空氣時SpO2<90%、需要氧療、椎管內麻醉失敗、發(fā)生血流動力學明顯波動及其他嚴重并發(fā)癥的患者剔除本研究。

所有藥物及試劑均來于同一批號。術中所有手術操作全部由相同的手術醫(yī)師完成，且關于麻醉和用藥也均由同一主治以上的麻醉醫(yī)師進行操作。同時，用藥程序嚴格按照試驗設計方法實行，盡一切可能將干擾因素減少到最低程度。

1.4 觀察指標

四組患者均于止血帶充氣前即刻（T0）、止血帶放氣后30 min（T1）、放氣后60 min（T2）、放氣后2 h（T3）、放氣后4 h（T4）5個時間點抽取1 mL橈動脈血樣和5 mL肘正中靜脈血樣。

（1）1 mL橈動脈血樣：應用i-STAT便攜式血液分析儀（i-STAT公司，美國）進行血氣分析，檢測動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aDO2）、呼吸指數（RI）、氧合指數（OI）等，推斷患者氧合功能和肺換氣的情況。

（2）5 mL肘正中靜脈血樣：使用肝素抗凝，在室溫下以3000轉/min的轉速離心15 min，用移液管吸取上層血清裝于滅菌的Eppendorf管中蓋緊封口，低溫-20℃保存。采用ELISA方法檢測血漿腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）濃度。

（3）記錄術中心動過緩、心動過速、高血壓、低血壓、惡心嘔吐、咳嗽咳痰等不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，重復測量資料比較采用重復測量設計的方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組一般資料比較

四組患者年齡、BMI、止血帶時間、手術時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 不同時點PaCO2、PaO2、PA-aDO2、RI和OI變化情況

四組患者PaCO2組間及各時間點間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與T0時比較，四組患者T1～T3時PaO2、PA-aDO2、RI、OI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。T4時四組PaO2、OI均降低，PA-aDO2和RI均升高（P<0.05）。與C組比較，D1～D3組T4時PA-aDO2和RI較低，PaO2、OI均較高（P<0.05），見表2。

2.3 不同時點血漿SOD、MDA、IL-8、TNF-α濃度變化

與T0時比較，T1～T4時四組血漿MDA、IL-8和TNF-α濃度升高，SOD濃度降低（P<0.05）。與C組比較，T1～T4時D1～D3組血漿MDA、IL-8及TNF-α濃度降低，SOD濃度升高（P<0.05）。與D1、D2組比較，T1～T3時D3組血漿MDA、IL-8及TNF-α濃度降低，SOD濃度升高（P<0.05），見表3。

2.4 不良反應發(fā)生率的比較

四組發(fā)生的不良反應均較輕微，可自行緩解或對癥處理后好轉，未見嚴重不良反應發(fā)生。術中C組發(fā)生惡心嘔吐1例（5%），低血壓1例（5%），無心動過緩、心動過速、高血壓、咳嗽咳痰發(fā)生。D1組發(fā)生心動過緩6例（30%）、D2組發(fā)生心動過緩5例（25%）、D3組發(fā)生心動過緩7例（35%）、無心動過速、高血壓、低血壓、惡心嘔吐、咳嗽咳痰發(fā)生。D1～D3組心動過緩發(fā)生率高于C組（P<0.05），余不良反應發(fā)生率組間均無顯著差異（P>0.05）。各組患者均未出現藥物過敏等不良反應。

3 討論

止血帶所引發(fā)的LIRI不僅能引起肢體局部組織細胞缺血缺氧，亦可導致肺組織等遠隔器官損傷。肺臟作為最易受損的器官之一，對肢體缺血再灌注后產生的氧自由基、丙二醛及白細胞介素等炎性介質十分敏感而易誘發(fā)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征，患者可在肢體缺血再灌注損傷后幾小時出現肺順應性下降、肺換氣功能下降、氧合功能下降，肺通氣/血流比值失調等肺損傷的臨床表現[7]。臨床上常以呼吸指數（RI）、肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aDO2）來評價肺換氣功能，氧合指數（OI）來評價患者氧合功能，其中RI是反映肺彌散功能的重要指標，OI除去吸入氧濃度（FiO2）的影響，其結果比氧分壓（PaO2）更可靠，更能作為體現肺氧合功能的特殊指標[8]。本研究結果顯示，止血帶松開后4 h時C組患者出現PaO2、OI降低，PA-aDO2和RI升高，而PaCO2無顯著變化，提示止血帶松開后患者發(fā)生肺換氣功能和氧合功能損害，與既往研究結果[9，10]一致。本研究結果顯示，與C組比較，止血帶松開后4 h時D1～D3組PaO2、OI較高，PA-aDO2和RI較低，提示右美托咪定對缺血再灌注所導致的遠隔肺損傷具有保護作用。PaO2、OI、PA-aDO2和RI在T1～T3時無明顯變化，僅T4時出現顯著變化，我們推測松開止血帶后4 h時LIRI引起的炎癥因子在肺部反應達高峰，毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞損傷到一定程度才開始出現肺功能損傷的表現。

LIRI主要病理生理機制是氧自由基的脂質過氧化作用使機體氧化應激水平增強和中性粒細胞在炎癥因子參與下介導的炎性級聯(lián)反應[11]。止血帶松開后，肢體血液供應恢復，氧自由基大量產生，并進一步生成過氧化物，過氧化物再降解為丙二醛（MDA），釋放入血造成遠隔器官的損傷。MDA是脂質過氧化反應產物，可以反映氧自由基損傷的程度，是體內脂質過氧化和再灌注損傷程度的一個客觀指標[12]。超氧化物歧化酶（SOD）是機體最為重要的抗氧化損傷活性物質，反映機體自由基清除能力。SOD可以將脂質過氧化物轉化為H2O2和水，而H2O2又可以被體內的過氧化氫酶轉化為水，從而減輕再灌注損傷[13]。腫瘤壞死因子（TNF-α）是最早出現、最敏感的炎癥因子之一。TNF-α可損傷血管內皮細胞，增加血管通透性，同時誘導產生IL-8為代表的趨化因子介導炎癥反應。白介素-8（IL-8）在炎癥反應中起更直接的介導作用，可以與中性粒細胞表面特異性受體結合，產生大量氧自由基，是導致局部炎性損傷反應和遠隔組織損傷的重要炎性因子[14]。本研究中，松止血帶后四組TNF-α、IL-8、MDA濃度均顯著升高，而SOD濃度顯著降低，說明機體發(fā)生缺血-再灌注損傷。但D1～D3組在松止血帶后30 min、松止血帶后60 min、松止血帶后2 h，松止血帶后4 h四個時間點的TNF-α、IL-8、MDA濃度均低于對照組，而SOD濃度高于對照組，說明右美托咪定具有一定的抗炎作用和抗氧化應激作用，可以減輕機體因止血帶所致的缺血-再灌注損傷所引發(fā)的炎性反應和氧化應激水平，與相關[15，16]的報道結論一致。本研究發(fā)現，在T1～T3時D3組比D1、D2組血漿MDA、IL-8及TNF-α濃度降低，SOD濃度升高，在T4時，D1～D3組組間比較無明顯差異。這說明右美托咪定預處理聯(lián)合后處理在肺臟缺血再灌注損傷中的保護作用較單純右美托咪定預處理或后處理強，且這種作用在T1～T3時更加明顯。

DEX是一種新型的高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，并能抑制中性粒細胞的浸潤、聚集和活性，誘導中性粒細胞凋亡，從而抑制炎性反應，進一步減輕組織的應激反應和缺血再灌注損傷[17，18]。右美托咪定對血流動力學影響較小，老年人應用安全性高，是臨床常用的麻醉輔助用藥。本研究中右美托咪定預處理組、右美托咪定后處理組和二者聯(lián)合處理組的心動過緩發(fā)生率均高于對照組，予阿托品靜脈給藥后均能緩解，可能機制為右美托咪定減少內源性兒茶酚胺的釋放以及交感神經緊張，反射性增強迷走神經沖動，引起心率降低[19，20]。這提示右美托咪定應用于本身有基礎心臟疾病或伴心動過緩的高齡患者應謹慎。

綜上所述，右美托咪定預處理、右美托咪定后處理和二者聯(lián)合處理都能明顯降低的氧化應激及炎癥反應，對肺組織起到保護作用，且聯(lián)合處理組在肢體缺血再灌注后肺損傷中的保護作用強。

[參考文獻]

[1] 陳愉，劉紹凡，楊婧，等. 右美托咪定對減輕下肢手術患者止血帶誘發(fā)肢體缺血—再灌注損傷的效果[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床，2016，13（17）：2476-2478.

[2] 付春蘭，王宏偉，李麗萍，等. 右美托咪定預處理對大鼠肢體缺血再灌注肺損傷時脂質過氧化的影響[J]. 實用醫(yī)藥雜志，2014，31（7）：623-625.

[3] 李夢倩，李彬，董鐵立. 右美托咪定對大鼠離體肺缺血-再灌注損傷時ERK1/2和Akt激活的影響[J]. 臨床麻醉學雜志，2018，34（4）：376-380.

[4] 林江海，徐韶怡，王萍，等. 不同鎮(zhèn)靜深度下右美托咪定減輕上肢缺血再灌注后心肌損傷的效果觀察[J]. 浙江創(chuàng)傷外科，2018，23（1）：9-11.

[5] 朱慶濱，楊宗明，陳明華，等. 右美托咪定預處理對止血帶引起肢體缺血再灌注損傷肺的保護作用[J]. 海峽藥學，2016，28（8）：120-121.

[6] 何金波，宋冬，羅梓垠，等. 右美托咪定對大鼠I/R損傷肺組織TLR4表達及保護作用的影響[J]. 中國應用生理學雜志，2016，32（4）：356-360.

[7] 陳月，張加強，孟凡民. 右美托咪定對肢體缺血再灌注誘發(fā)肺損傷的影響[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志，2015，35（12）：1113-1115.

[8] 李遠強，王志剛，宮本晶，等. 右美托咪定對體外循環(huán)下心內直視手術患兒肺功能的影響[J]. 中國體外循環(huán)雜志，2014，12（3）：149-151.

[9] 王婕，楊寶鋒，張加強. 右美托咪定對上肢缺血再灌注損傷性肺損傷的保護作用[J]. 河南外科學雜志，2015， 21（3）：3-5.

[10] 蔣柳明，周森，卓謙，等. 右美托咪定預先給藥下調HMGB1和sRAGE水平減輕肢體缺血再灌注遠隔肺損傷[J]. 中國新藥與臨床雜志，2017，36（3）：146-150.

[11] 閆曉強，劉蔚，高軍輝，等. 骨科止血帶致缺血再灌注損傷的研究進展[J]. 臨床合理用藥雜志，2015，8（22）：176-178.

[12] 袁峰，孫凱，楊鵬舉. 右美托咪定對心肌缺血大鼠超氧化物歧化酶、丙二醛及髓過氧化物酶的影響[J]. 安徽醫(yī)藥，2017，21（11）：1983-1986.

[13] 牛波，王切，劉風藏，等. 過氧化物酶Ⅰ、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶在大鼠肝缺血再灌注損傷小腸內的表達變化[J]. 解剖學雜志，2017，40（6）：651-655.

[14] 陶廣華，李衛(wèi)，劉文值. 右美托咪定圍術期應用的研究進展[J]. 中國藥房，2017，28（5）：706-710.

[15] 葉貴光，梁家新，莫振科，等. 右美托咪定對下肢手術患者止血帶誘發(fā)肢體缺血-再灌注損傷的影響[J]. 現代生物醫(yī)學進展，2017，17（28）：5578-5581.

[16] 宋世姣. 全膝關節(jié)置換術中應用右美托咪定減輕肢體缺血再灌注損傷的效果研究[J]. 吉林醫(yī)學，2018，39（2）：206-208.

[17] 李永華，陳巍，羊黎曄，等. 右美托咪定抑制全麻下止血帶相關反應的臨床研究[J]. 臨床麻醉學雜志，2014， 30（2）：118-121.

[18] 陳暉，郝楠楠，雷志禮. 右美托咪定對止血帶誘發(fā)下肢缺血再灌注損傷的影響[J]. 武警醫(yī)學，2016，27（8）：826-829.

[19] 黨子龍，宋濤，武新安. 小劑量右美托咪定致心動過緩1例[J]. 中國現代應用藥學，2018，35（2）：279.

[20] 黃澤良，丁敏，帥培玉. 右美托咪定對全身麻醉患者圍術期低血壓和心動過緩發(fā)生情況的影響[J]. 現代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（22）：2425-2428.

（收稿日期：2018-10-16）