賈曉偉　劉士玉　張惠斌

摘 要：就目前原生藥粉常用的滅菌方法進(jìn)行闡述，并對(duì)其滅菌效果進(jìn)行比較，表明不同滅菌方法對(duì)微生物限度的控制結(jié)果，為制藥企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)入藥的原生藥粉提供了合理的滅菌方法。

關(guān)鍵詞：原生藥粉 滅菌 方法

中圖分類號(hào)：R943文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1003-9082（2019）08-0-02

中藥制劑中微生物限度指標(biāo)的控制是保證含原生藥粉制劑質(zhì)量的關(guān)鍵之一?，F(xiàn)行2015版《中國藥典》一部中含原生藥粉的品種占制劑總量很高的比例，而含原生藥粉制劑的微生物限度高于其它制劑 10～100倍之多，中藥原生藥粉的含菌量嚴(yán)重影響后續(xù)制劑與成品的質(zhì)量。因此，在中藥原生藥粉入藥前，對(duì)微生物限度超標(biāo)的中藥原生藥粉一定要采用合適的滅菌方式進(jìn)行滅菌，如果滅菌方法選擇不當(dāng)，就喪失了中藥原生藥粉入藥的初衷，可能造成成分破壞與改變、療效降低、藥性改變、甚至產(chǎn)生毒性、改變性狀等。

中藥原生藥粉滅菌是指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將中藥原生藥粉中活的病菌、微生物殺滅或除去的方法。一方面科學(xué)技術(shù)及制藥設(shè)備的迅猛發(fā)展，另一方面中藥原生藥粉的滅菌方法及技術(shù)趨向于成熟，滅菌方法的合理選擇，無疑對(duì)中藥口服固體制劑的質(zhì)量起到很大的作用。

中藥原生藥粉最傳統(tǒng)滅菌方法是濕熱滅菌和干熱滅菌;近年來開始應(yīng)用有臭氧滅菌法、微波干燥滅菌法、輻射滅菌法;最近拜科特瑞生特研究院提出一種新型的中藥原生藥粉滅菌方法—浸泡滅菌法。

一、中藥原生藥粉的滅菌方法

1.濕熱滅菌法

1.1基本原理及特點(diǎn)

濕熱滅菌法是指將中藥原生藥粉置于滅菌柜內(nèi)，利用高壓飽和蒸汽使細(xì)菌原生質(zhì)中蛋白質(zhì)的成分變性和凝固以殺滅細(xì)菌的方法。該法滅菌能力強(qiáng)，是熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌方法之一。濕熱滅菌條件通常為 “121℃、15min”或“116℃、40min”，也可采用其他適合該品種藥粉的溫度和時(shí)間參數(shù)。

1.2注意問題

中藥原生藥粉的滅菌操作中容易出現(xiàn)藥粉吸濕過多而導(dǎo)致大量結(jié)塊的問題。對(duì)此，我們可在通蒸汽升溫前先對(duì)藥粉進(jìn)行預(yù)熱，從而減少其吸濕量;在真空干燥過程中，通過其輔助加熱功能，加快其中水分的揮發(fā);也可通過真空排除冷空氣的干擾和吸熱，來有效降低濕度。在采用濕熱滅菌時(shí)，被滅菌中藥原生藥粉應(yīng)有合理的裝載方式來保證滅菌的一致性和有效性。

2.干熱滅菌法

2.1基本原理及特點(diǎn)

干熱滅菌法是指將中藥原生藥粉置于干熱滅菌柜中，利用干熱空氣殺滅微生物的方法。該法適用于耐高溫及易被濕熱破壞的原生藥粉的滅菌。干熱滅菌條件一般“115℃、90min”，具體品種也可采用其他適宜的溫度和時(shí)間參數(shù)。為了保證滅菌的一致性和有效性，采用干熱滅菌時(shí)應(yīng)考慮滅菌藥粉采用合理的裝載方式。

2.2傳統(tǒng)滅菌方法的優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：由于濕熱滅菌法與干熱滅菌法殺菌原理簡單，決定了其設(shè)備安裝簡單，成本低的突出優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)：（1）中藥活性成分受影響;（2）由于熱、濕的問題而導(dǎo)致生產(chǎn)流程的布局與操作不方便;（3）藥品質(zhì)量難以得到保證。另外高溫滅菌對(duì)藥品的影響有：（1）對(duì)于以原生藥粉入藥含有揮發(fā)油的中藥材有破壞其成分，降低其療效的不良影響。（2）對(duì)于有效成分是熱敏性、易氧化性強(qiáng)的物質(zhì)的中藥材，在高溫下極易氧化破壞。（3）改變性狀，違背藥典中對(duì)中成藥的顏色的要求。如含原生藥粉的大山楂丸，成藥的顏色應(yīng)該和生藥粉的一致。過高溫處理導(dǎo)致成藥顏色加重變深，進(jìn)而不符合國家藥典的規(guī)定。

3.臭氧滅菌法[1]

3.1臭氧滅菌機(jī)理

（1）物理學(xué)機(jī)理：臭氧使細(xì)胞膜的通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外流，進(jìn)而使細(xì)胞失去活性，以達(dá)到殺菌的目的。（2）化學(xué)機(jī)理：臭氧使維持細(xì)胞基礎(chǔ)代謝和合成細(xì)胞重要成分的酶喪失活性，致使細(xì)胞死亡，以達(dá)到殺菌的目的。（3）生物學(xué)機(jī)理：臭氧通過直接破壞細(xì)胞的RNA和DNA等遺傳物質(zhì)，使其喪失生理功能，以達(dá)到殺菌的目的。

3.2臭氧滅菌的特點(diǎn)

臭氧的殺菌作用是在不穩(wěn)定的臭氧分解瞬間完成，生成氧氣和氧原子，氧原子能量高能夠殺滅細(xì)菌和病毒，不會(huì)殘留有害物質(zhì)。臭氧可促進(jìn)附著在中藥材上有機(jī)磷類農(nóng)藥的毒害成分加速分解。

3.3臭氧滅菌的基本原理

目前最有效的臭氧滅菌法是采用氣懸浮臭氧逆流接觸的滅菌方法。其在充有滅菌氣體的滅菌室內(nèi)對(duì)原生藥粉中的微生物進(jìn)行殺菌。在滅菌室內(nèi)，按設(shè)定程序及條件，使藥粉呈流化懸浮狀態(tài)，以高壓放電法制備臭氧，并導(dǎo)入滅菌室內(nèi)，使其同藥粉逆流接觸，進(jìn)行滅菌處理。臭氧滅菌條件：臭氧濃度54g/m3，滅菌時(shí)間40min，氣流速度40Hz（變頻器頻率），氣源氧氣純度≥85%，滅菌溫度≤40℃，也可采用其他適合該品種的滅菌參數(shù)。該法適用于在臭氧中穩(wěn)定的原生藥粉滅菌，因其無危害性殘留物，對(duì)操作人員和環(huán)境不會(huì)造成危害。

4.微波干燥滅菌法

4.1基本原理

微波干燥滅菌法基于中藥原生藥粉在高頻率電磁場中被加熱的原理，微波與藥材摩擦產(chǎn)生高熱，使蛋白質(zhì)、核糖核酸和酶失活而達(dá)到滅菌的目的。

4.2微波干燥滅菌的特點(diǎn)

通常微波是指頻率在3.0×102～3.0×105MHz之間的電磁波。水可以強(qiáng)烈吸收微波，使極性分子轉(zhuǎn)動(dòng)，由于分子間的摩擦而生熱，熱是在被加熱物質(zhì)內(nèi)部產(chǎn)生的，所以加熱均勻，升溫迅速。同時(shí)，微波能穿透到中藥原生藥粉的內(nèi)部，可使中藥原生藥粉表里一致地加熱。對(duì)中藥原生藥粉進(jìn)行滅菌，滅菌后中藥原生藥粉的含菌數(shù)比未經(jīng)處理的樣品減少99%，且干燥。經(jīng)微波處理后的中藥原生藥粉，其有效成分基本上沒有被破壞，一般滅菌時(shí)間為3～6min。微波滅菌的效果優(yōu)于傳統(tǒng)干熱滅菌，熱轉(zhuǎn)換效率高，節(jié)約能源，綠色環(huán)保，可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制及連續(xù)化生產(chǎn)。

4.3存在的問題

（1）因滅菌依賴于熱效應(yīng)，對(duì)大部分熱敏成分藥粉不適合;（2）不適用于含水量低的藥材和藥粉。

5.輻射滅菌法

5.1基本原理及特點(diǎn)

輻射滅菌法是指將中藥原生藥粉置于適宜放射源輻射的γ射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而殺滅微生物的方法。輻射滅菌法以前最常用的是60Co-γ射線輻射滅菌，照射時(shí)間為24h。目前也有利用電子直線加速器產(chǎn)生高能電子束來照射藥粉達(dá)到滅菌效果的先進(jìn)設(shè)備，在使用時(shí)，它不會(huì)產(chǎn)生放射性元素，對(duì)原料中的農(nóng)藥殘留有很好的降解作用。

5.2中藥輻照滅菌的劑量要求

《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》建議盡可能采用低劑量輻照滅菌，原則上不超過10kGy。紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃、補(bǔ)骨脂等藥粉，以及含有前述一種以上或多種原料的中藥半成品原粉建議輻照劑量不超過3kGy。龍膽、秦艽等藥粉及含有龍膽、秦艽的半成品原粉不得輻照。我國衛(wèi)生部的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定輻照中藥原料粉最高耐受劑量為6kGy。

6.浸泡滅菌法

浸泡滅菌法是將中藥原生藥粉放入專用消毒滅菌池中，根據(jù)原材料不同選取不同的滅菌劑的配比，按要求浸泡一定的時(shí)間，達(dá)到滅殺病菌和微生物的方法。利用“拜科特瑞”的 “中藥原生藥粉和中藥飲片滅菌專用劑”的滅菌法。

二、中藥原生藥粉滅菌方法的性能 [2][3]

1.濕熱滅菌

限制范圍：含揮發(fā)成分的藥材不適宜;滅菌條件：高溫、高濕;處理方法：批量式;處理時(shí)間：幾十分鐘;毒物殘留：無;規(guī)模與處理量：小;菌后處理：冷卻;微生物：95%;細(xì)菌滅菌率：99～100%;霉菌滅菌率：100%。

2.干熱滅菌

限制范圍：含糖類、揮發(fā)性成分、黏液質(zhì)成分的藥材不適宜;滅菌條件：高溫;處理方法：批量式;處理時(shí)間：幾小時(shí);毒物殘留：無;規(guī)模與處理量：小;菌后處理：冷卻;微生物：95%;細(xì)菌滅菌率：93～98%;霉菌滅菌率：85～100%。

3.臭氧滅菌

限制范圍：含有易揮發(fā)成分的藥材不適宜;滅菌條件：常溫、常濕;處理方法：批量式;處理時(shí)間：幾十分鐘;毒物殘留：無;規(guī)模與處理量：中;菌后處理：放置待分解;微生物：80%;細(xì)菌滅菌率：78～95%;霉菌滅菌率：95～97%。

4.微波干燥滅菌

限制范圍：含熱敏成分、水量低的藥材不適宜;滅菌條件：高溫;處理方法：連續(xù)式;處理時(shí)間：幾分鐘;毒物殘留：無;規(guī)模與處理量：大;菌后處理：冷卻;微生物：95%;細(xì)菌滅菌率：82～95%;霉菌滅菌率：88～100%。

5.輻射滅菌

限制范圍：對(duì)大多數(shù)藥材均適宜;滅菌條件：常溫、常濕，需專門輻照?qǐng)鏊洼椛湓O(shè)施;處理方法：連續(xù)式;處理時(shí)間：電子束（瞬間）、鈷-60（24 小時(shí)）;毒物殘留：無;規(guī)模與處理量：大;菌后處理：無;微生物：80%;細(xì)菌滅菌率：98～100 %;霉菌滅菌率：99～100 %。

6.浸泡滅菌

限制范圍：范圍廣;滅菌條件：高溫;處理方法：批量式;處理時(shí)間：幾十分鐘;毒物殘留：無;規(guī)模與處理量：大;菌后處理：風(fēng)干;微生物：100%;細(xì)菌滅菌率：99～100 %;霉菌滅菌率：100 %。

結(jié)語

上述幾種滅菌方法都存在局限性與有效性問題。在選擇滅菌方式時(shí)，要根據(jù)不同方式的優(yōu)缺點(diǎn)靈活選擇。在最大限度的保持有效成分的前提下，對(duì)微生物的滅菌達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)才是最好的選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]盧鵬偉，張啟明，宋麗麗等.中藥粉臭氧滅菌工藝的研究[J].中成藥，2006，28（6）：901-903.

[2]張啟明，何穎，盧鵬偉，等.不同滅菌方法滅菌效果及對(duì)目標(biāo)成分影響考察[J].河南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2005，24（1）：29-31.

[3]郭 奕，李春娥，李光達(dá).中藥原生藥粉的滅菌方法及其設(shè)備選型[J].裝備應(yīng)用與研究，2016，10（29）：9-15.