龔 華 徐成林 郁 超 顧勇剛 陳 磊 應(yīng) 薦趙友康 曹宏文，2 何曉鋒，3 Jittikorn Pimolsettapun 張志航

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院泌尿外科（上海 200032）；2.上海市名中醫(yī)周智恒泌尿男科工作室（上海 200032）；3.上海市中西醫(yī)結(jié)合前列腺癌特色專科（上海 200032）；4.上海市浦東醫(yī)院（上海 201209）5.上海市氣功研究所（上海 200032）

前列腺癌是我國近年來發(fā)病率迅速增加的男性惡性腫瘤之一，嚴重影響患者的生存質(zhì)量導(dǎo)致死亡。自從上世紀40年代，Huggius等提出去勢治療前列腺癌以來[1]，內(nèi)分泌治療已成為無法進行根治手術(shù)前列腺癌患者的主要療法。在治療早期通過內(nèi)分泌治療雄激素水平下降達到縮小瘤體、降低血前列腺特異性抗原（PSA）的階段稱之為激素依賴性前列腺癌(androgen dependent prostatic carcinoma，ADPC)，現(xiàn)代內(nèi)分泌治療在ADPC雖然有一定的療效，但會出現(xiàn)雄激素剝奪相關(guān)的一系列諸如出汗、乏力等身體不適癥狀及肝腎損傷，嚴重影響患者生活質(zhì)量，且最終產(chǎn)生激素抵抗，轉(zhuǎn)化為去勢抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)[2]。所以尋求低毒副作用且能延緩治療進入CRPC階段的治療方法是目前前列腺癌研究領(lǐng)域的一大熱點。我們上海市中西醫(yī)結(jié)合前列腺癌特色專科發(fā)揮我科優(yōu)勢聯(lián)合應(yīng)用以前列負陰方為主的中草藥聯(lián)合現(xiàn)代去勢/內(nèi)分泌化學(xué)抑雄藥物治療激素依賴性前列腺癌，取得了一定的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、診斷標(biāo)準

參照中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會制定的 《2011版中國泌尿外科疾病診斷治療指南——前列腺癌診斷治療指南》[3]中的診斷標(biāo)準。

（一）激素依賴性前列腺癌(ADPC)診斷標(biāo)準

1.明顯的臨床癥狀，如排尿困難、血尿及轉(zhuǎn)移引起的癥狀；

2.腫瘤標(biāo)記物證實；

3.經(jīng)直腸指診、B超、CT、MRI等發(fā)現(xiàn)腫塊；

4.前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢后病理證實；

5.隨著內(nèi)分泌治療雄激素水平與前列腺癌治療效果（PSA水平/瘤體體積）呈正相關(guān)性。

（二）去勢抵抗型前列腺癌(CRPC)診斷標(biāo)準

1.血漿睪酮水平達到去勢水平 （＜50ng/dL或＜1.7nmol/L）；

2.至少間隔1周檢查PSA連續(xù)上升；

3.3次序貫性升高，升高幅度較基礎(chǔ)值高于50%；

4.在使用二線激素治療或抗雄激素撤除治療至少4周的情況下，PSA仍持續(xù)上升；

5.內(nèi)分泌治療依然出現(xiàn)PSA升高或出現(xiàn)骨、其他臟器轉(zhuǎn)移病灶進展。

二、納入、排除和剔除標(biāo)準

（一）納入標(biāo)準

1.凡符合上述診斷標(biāo)準者；

2.年齡50歲以上；

3.接受內(nèi)分泌治療超過12個月，但不符合去勢抵抗標(biāo)準；

4.預(yù)期壽命超過6個月的志愿受試者；

5.受試前未進行過前列腺癌根治術(shù)或根治性放療，未服用其他中藥。

（二）排除標(biāo)準

1.患者病情危重預(yù)計生存期＜3個月；

2.過敏體質(zhì)和對本湯劑過敏及微波治療不能耐受者；

3.合并心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾?。?/p>

4.合并有精神障礙患者；

5.無法依從臨床研究步驟與規(guī)范者，本實驗無法完成者；

6.正在參加其他藥物臨床研究的受試者；

7.根據(jù)研究者判斷，具有使入組復(fù)雜化的其他病史，如治療期間情緒失控，表現(xiàn)出自殺傾向等容易造成失訪的情況。

（三）剔除標(biāo)準

1.診斷和分期錯誤者；

2.治療期間血常規(guī)及肝腎功能出現(xiàn)異常，如肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過正常上限20%，血白細胞低于3.0×109/L）及其他嚴重不良事件，經(jīng)研究者論證認定需要退出者；

3.患者或監(jiān)護人要求退出者；

4.雖符合納入標(biāo)準，但納入后未按試驗計劃實施者。

三、一般資料

本組共146例病患均為我院2011年2月到2016年8月門診及病房患者，經(jīng)查體、骨掃描、放免PSA前列腺針穿刺病理學(xué)臨床確診及行手術(shù)/藥物去勢治療符合入組標(biāo)準的激素依賴性前列腺癌，按照隨機數(shù)字表法分為治療與對照兩組，每組73例。

四、治療方法

（一）對照組治療方法

對照組：采用全雄激素阻斷治療(即手術(shù)/藥物去勢+類固醇類抗激素藥)。

1.手術(shù)去勢:雙側(cè)睪丸高位結(jié)扎切除術(shù)（陰囊縱隔切口雙側(cè)睪丸剝脫去勢術(shù)）或藥物去勢：抑那通（亮丙瑞林leuprorelin）3.75mg，皮下注射，每月一次(批準文號：國藥準字J20070053生產(chǎn)廠家：Takeda Pharmaceutical Company Limited,Osaka Plant)。

2.抗雄激素藥物：氟他胺（flutamide）250mg，口服，每日3次(批準文號：國藥準字H10950220上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)，或康士德50mg，口服，每日一次(批準文號：國藥準字J20070125生產(chǎn)廠家：CORDEN PHARMA GMBH°)。

（二）治療組治療方法

在上述治療基礎(chǔ)上同時以前列負陰方為底方辨證加減的中藥制劑口服治療：生炙黃芪各15g，苦參9 g，熟地黃30g，補骨脂15g，益母草30g，山慈菇12g，姜黃15g，當(dāng)歸12g，炙甘草9g等。每日1劑，每劑煎2次，每次煎成藥液約200～250mL，早、晚飯后半小時頓服。

本研究對照組、治療組均以30d為一療程，連續(xù)治療3療程為一治療周期，治療2個周期（6個月）后，分別于治療前、后進行相應(yīng)評估。療程期間不進行其他關(guān)于前列腺癌的治療，包括放、化療及服用維生素。其后每6個月隨訪1次，觀察24個月，或直至終點(死亡或研究截止)。

五、觀察項目及方法

（一）生活質(zhì)量評定

采用歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）生活質(zhì)量調(diào)查表（QLQ：C30＋PR25）評定前列腺癌患者生活質(zhì)量情況[4]。

（二）前列腺特異性抗原(PSA)倍增情況及去勢抵抗（CRPC）發(fā)生率

從治療前后開始至研究截止時，隨訪記錄并判斷患者去勢抵抗的發(fā)生情況，期間每1個月檢測患者的血清睪酮及PSA水平，記錄其變化情況。

（三）骨及其他遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率

治療前及研究截止時，對受試者進行ECT骨掃描、前列腺B超檢查，胸部、腦部、盆腔CT記錄其骨及其他遠處（肺、腦等）轉(zhuǎn)移發(fā)生情況。

（四）終點事件發(fā)生率及安全性評估

研究截止時，統(tǒng)計研究期間終點事件(死亡)的發(fā)生情況。治療期間每個月檢測血尿常規(guī)、肝腎功能，評估安全性。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進行分析，等級資料兩樣本比較用Ridit分析。各評估點評分值與治療前基礎(chǔ)值進行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異，采用卡方檢驗比較組間差異，差異顯著性水準均為α＝0.05。

結(jié) 果

一、基線資料

治療期間對照組2例、治療組1例出現(xiàn)男性乳腺女性化。對照組和治療組各1例出現(xiàn)惡心嘔吐和胃部不適，一個療程后治療組癥狀消失，對照組不適未緩解，中途退出。對照組2例、治療組1例出現(xiàn)過敏、心律失常及白細胞下降，肝、腎功能損害等反應(yīng)，退出試驗，兩組未見與治療組有明顯差異的嚴重毒副反應(yīng)，最終治療組72例，對照組70例計入統(tǒng)計。

兩組治療前年齡、Gleason評分、前列腺特異性抗原（PSA）等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

組別治療組對照組n 7 2 7 0年齡(歲) P S A(m g/m L)G l e a s o n評分(分)睪酮(μ g/L)7 2.9 5±8.8 6 1.7 8±3.8 2 7.3 6±1.0 7 1 1.4 4±1 7.0 7 7 1.0 7±9.3 3 1.8 6±3.9 4 7.4 1±1.0 2 1 2.0 4±1 6.6 0

二、研究結(jié)果

（一）生活質(zhì)量調(diào)查結(jié)果

表2 QLQ－C30 子量表評分（100 分，±s）

表2 QLQ－C30 子量表評分（100 分，±s）

與治療前比較：*為P＜0.05，與對照組治療后比較：▲為P＜0.05

治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后疲乏 6 3.4±2 1.5 5 5.8±2 3.2*▲ 6 3.6±2 0.9 6 5.7±2 4.0疼痛 5 1.9±2 0.1 4 1.5±2 3.4*▲ 5 2.4±1 9.7 5 5.0±2 4.7*惡心、嘔吐 1 1.5±1 5.6 1 1.1±1 5.7▲ 1 1.9±1 6.1 1 3.8±1 8.3呼吸困難 5.4±1 5.5 5.6±1 5.4 5.3±1 5.1 5.6±1 5.3失眠 4 5.4±1 8.6 4 4.1±1 9.4▲ 4 5.2±1 8.5 4 8.9±2 1.5*食欲喪失 4 2.1±2 0.5 4 1.6±2 2.5 4 1.1±2 1.2 4 2.4±2 2.0便秘 2 8.5±2 0.8 2 8.6±2 0.4 2 7.8±2 0.4 2 8.3±2 1.4腹瀉 1 8.3±2 0.1 1 7.5±2 0.7 1 7.4±2 1.8 1 8.1±2 1.9經(jīng)濟困難 5 0.6±2 1.5 5 3.8±2 1.3* 5 0.5±2 0.9 5 3.1±2 2.0*軀體功能 5 6.5±1 7.6 6 3.4±1 8.3*▲ 5 8.0±1 7.8 5 8.4±1 7.7角色功能 4 6.2±1 8.7 4 8.0±1 9.1 4 6.2±1 7.8 5 0.0±2 0.4認知功能 7 7.6±1 9.2 7 8.7±1 9.6 7 9.0±1 8.6 7 9.8±2 0.9情緒功能 3 9.5±1 8.7 4 8.1±2 0.5* 3 8.8±1 7.9 4 6.7±2 1.2*社會功能 3 6.1±1 7.8 3 5.7±2 0.3 3 5.4±1 8.4 3 4.7±2 0.5總體健康 1 9.3±8.1 2 8.7±1 2.6*▲ 1 9.5±8.2 2 2.6±1 3.4*

1.QLQ-C30量表調(diào)查結(jié)果：由表2可見治療組治療前后疲乏、疼痛、經(jīng)濟困難、軀體功能、情緒功能、總體健康方面有明顯變化，對照組治療前后疼痛、失眠、經(jīng)濟、情緒功能、總體健康方面也有明顯變化，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；相對于對照組，治療組在疲乏、疼痛、惡心嘔吐、失眠、軀體功能、總體健康方面改善明顯，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.QLQ-PR量表調(diào)查結(jié)果：由表3可見治療組和對照組在治療前后排尿、治療相關(guān)癥狀（潮紅、盜汗、女性化特征等）方面都有明顯變化，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；相對于對照組，治療組在排尿癥狀、治療相關(guān)癥狀改善方面更為有效差異均統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 QLQ－PR25 各子量表評分（100 分，±s）

表3 QLQ－PR25 各子量表評分（100 分，±s）

與治療前比較：*為P＜0.05，與對照組治療后比較：▲為P＜0.05

治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后排尿癥狀 4 5.7±1 5.2 4 2.6±1 7.3*▲ 4 6.0±1 4.8 4 4.8±1 7.5*腸道癥狀 2 2.6±1 6.4 2 4.4±1 7.7 2 3.2±1 5.9 2 5.3±1 8.2治療相關(guān)癥狀 5 4.5±1 0.3 5 7.2±9.9*▲ 5 4.6±1 0.5 6 2.8±1 0.4*性趣 2.2±6.8 2.4±7.0 2.0±6.8 2.0±6.8性歡愉 1.2±6.0 1.2±6.0 2.0±6.0 2.0±6.0性生活質(zhì)量 2.0±6.0 2.0±6.0 1.2±6.0 1.2±6.0

（二）前列腺特異性抗原(PSA)倍增情況及去勢抵抗發(fā)生率結(jié)果

至2018年9月，142例病例的中位隨訪時間為24個月。至研究截止時，兩組PSA倍增情況比較，治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組、對照組去勢抵抗發(fā)生率分別為19.44%和67.14%，治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表4)。

（三）骨及遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較

至研究截止時，治療組、對照組分別出現(xiàn)骨及遠處轉(zhuǎn)移16例、49例，分別占比為22.2%和70.0%，治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表4)。

（四）終點事件發(fā)生率比較

至研究截止時，治療組、對照組分別出現(xiàn)終點事件(死亡)3例、11例，分別占比為4.2%和15.7%，治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表4)。

（五）安全性比較

治療期間對照組2例，治療組1例出現(xiàn)男性乳腺女性化。對照組和治療組各1例出現(xiàn)惡心嘔吐和胃部不適，一個療程后治療組癥狀消失，對照組不適未緩解，中途退出。對照組2例、治療組1例出現(xiàn)過敏、心律失常及白細胞下降和肝、腎功能損害等反應(yīng)。退出試驗，兩組未見與治療組有明顯差異的嚴重毒副反應(yīng)。

表4 兩組客觀療效比較（PSA倍增、CRPC、骨及遠處轉(zhuǎn)移、死亡出現(xiàn)例數(shù)占比）

討 論

前列腺是與雄激素相關(guān)性很強的器官，一般在前列腺癌治療的早期，癌細胞的生長和雄激素水平高度相關(guān)，在此激素依賴性前列腺癌（ADPC）階段，雖然前列腺癌進展得到控制，但是由于去勢/內(nèi)分泌“抑雄”療法的進行，隨之而來的一系列雄激素缺乏的相應(yīng)臨床癥狀和體征（androgen deficiency syndrome in Male，ADM）正越來越困擾已飽受前列腺癌煎熬的患者。這些癥狀包括全身乏力，難以入睡，骨骼和關(guān)節(jié)疼痛，陣發(fā)潮熱，出汗，健忘，煩躁易怒，及性功能下降等嚴重不適。對體力、肌肉、骨密度、脂肪代謝以及認知功能等也產(chǎn)生不良影響。更何況去勢/內(nèi)分泌治療的效果也非完美，即在經(jīng)過初次雄激素剝奪治療一段時間后 （一般12～18個月）[5]，絕大多數(shù)患者都會進入對激素治療的不再敏感的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）階段，這時治療手段非常有限，原先有效的內(nèi)分泌藥物幾近無效，只能采取二線內(nèi)分泌等治療但療效也相當(dāng)有限且副作用大，因此在激素依賴性前列腺癌的治療中尋求一種既能有效延緩前列腺癌進入激素抵抗階段，又能改善去勢/內(nèi)分泌“抑雄”所帶來副反應(yīng)的天然療法，已成為目前學(xué)界研究的熱點，祖國醫(yī)學(xué)曾有多次嘗試[6-8]。

上海市名中醫(yī)周智恒教授早在上世紀八十年代就開始研究前列腺癌的中西醫(yī)結(jié)合治療[6]，并提出“分期論治”和“類雌負陰”[9，10]的前列腺癌治療特色且已申請上海市名中醫(yī)經(jīng)驗保護名錄。本著中醫(yī)學(xué)“未病先防，既病防變”的治未病思想，周師在前列腺癌臨床治療中非常重視ADPC階段，認為此階段是從癌邪初發(fā)尚能控制到后期癌腫擴散衰敗失控的關(guān)鍵節(jié)點，是中西醫(yī)結(jié)合治療的重中之重，如果此階段處理欠妥，后期將一潰千里，無險可守。治療上，周師提倡采用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、祛瘀消癥的治法對于ADPC論治，本次實驗的前列負陰方即是體現(xiàn)此法的經(jīng)驗方，方名取自 《道德經(jīng)》四十二章“萬物負陰而抱陽…”方名中的‘陰'既指類雌激素樣中藥顯示出的藥性，又涵蓋了方中加入的益氣養(yǎng)陰的藥物組成。處方由黃芪、熟地、姜黃、山慈菇、補骨脂、益母草、苦參、當(dāng)歸、炙甘草等組成。方中黃芪為補藥之長，扶正益氣，利尿托毒，熟地黃補血養(yǎng)陰，填精益髓此二者為君藥益氣養(yǎng)陰；苦參、山慈菇清熱燥濕解毒利尿，當(dāng)歸、姜黃、益母草活血散結(jié)通瘀共為臣藥;補骨脂溫腎助陽反佐眾多陰藥；生甘草為使調(diào)和諸藥，通利解毒?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，主要成分黃芪多糖能促進巨噬細胞增殖并釋放TNF-a、IFN-Y等細胞因子，提高NK數(shù)量和活性、促進Th細胞轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗腫瘤作用[11]；山慈菇中的多種多糖及生物堿可抑制腫瘤細胞增殖、降低腫瘤侵襲力、發(fā)揮較強的細胞毒作用及有效抑制瘤細胞的轉(zhuǎn)移和黏附作用[12]；此外熟地、補骨脂、益母草、苦參、當(dāng)歸、甘草等富含類植物雌激素的植物黃酮[13-16]，其無論對于ADPC癌細胞對于雄激素依賴的病理特征，還是對于去勢/內(nèi)分泌“抑雄”治療所帶來的中醫(yī)耗氣傷陰的局部證型表現(xiàn)，都有較好的針對治療作用。

EORTC QLQ-C30+PR25量表作為前列腺癌患者生活質(zhì)量評價的特異性量表[17]顯示，在生活質(zhì)量方面盡管治療組和對照組在治療前后均出現(xiàn)患者經(jīng)濟困難加重、情緒改善，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。相對于對照組，治療組在治療前后疲乏癥狀、疼痛癥狀、惡心嘔吐癥狀、失眠癥狀、排尿癥狀、治療相關(guān)癥狀（潮紅、盜汗、女性化特征等）和軀體功能均有所改善，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨之帶來的總體健康狀況更是明顯改善（P＜0.05）。客觀療效方面治療組的PSA倍增數(shù)，CRPC的發(fā)生率以及骨等遠處 （肺、腦等）轉(zhuǎn)移發(fā)生率、終點事件(死亡)發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、祛瘀消癥為治法的中藥前列負陰方干預(yù)去勢/內(nèi)分泌化學(xué)藥物治療激素依賴性前列腺癌，能減少“抑雄”的副作用，改善患者治療中的部分癥狀，提高總體生活質(zhì)量，一定程度上增加了現(xiàn)代藥物治療療效，延緩前列腺癌進入激素抵抗階段的發(fā)生，減少骨等遠處轉(zhuǎn)移，延長生存時間，值得臨床推廣。