王福祥，陳蔚林，申 雁，曹 泳

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氧化吲哚是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有抗癌、抗艾滋、抗結(jié)核、抗瘧疾、調(diào)節(jié)孕酮受體等多種藥物活性[1]。對簡單氧化吲哚進(jìn)行化學(xué)修飾可以改進(jìn)其藥物性質(zhì)，因而引起了很多化學(xué)家的關(guān)注。在此方面的一個重要研究方向是對氧化吲哚的C-5 位進(jìn)行選擇性碳-氫鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，已報道過直接?；?、烷基化、鹵化、硝化、羥基化、磺化和硫氰化[2-8]等反應(yīng)。在此，我們報道一個氧化吲哚的高區(qū)域選擇性硫醚化反應(yīng)。

硫醇、二硫化物、硫基氯、锍鹽、磺酰氯等傳統(tǒng)硫醚化試劑存在氣味惡臭、對空氣敏感、遇水分解、價格昂貴等缺點(diǎn)，在反應(yīng)中常過量很多，適用底物范圍小，生成的副產(chǎn)物對環(huán)境不友好。2013 年，我們報道了磺酰肼與吲哚在碘的催化下于乙醇中進(jìn)行高區(qū)域選擇性的硫醚化反應(yīng)，副產(chǎn)物是水和氮?dú)?，對環(huán)境友好[3]。這個反應(yīng)也可以在離子液體/酸[4]或者水[5]中進(jìn)行。由于肼基的存在，磺酰肼中硫原子價態(tài)的降低并不需要外加的還原劑。此外，磺酰肼價廉易得，通常以固體的形式存在，無惡臭氣味，對空氣和水穩(wěn)定，易于實(shí)驗操作?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，磺酰肼很快被多個研究組用于芳香胺[6]、芳基醚[7]、酚[12a，13]、芳烴[13]、苯并[b]呋喃[8]、吡唑啉酮[9]、咪唑并[1，2-a]吡啶[13a，10]、氨基吡唑[11]并[1，5-a]嘧啶[12]等芳香體系在多種反應(yīng)條件下的硫醚化反應(yīng)[13]。受到這些研究工作的鼓舞，我們希望能夠?qū)⒒酋ｋ掠糜谘趸胚岬牧蛎鸦磻?yīng)，為氧化吲哚的結(jié)構(gòu)修飾提供新方法。

1 實(shí)驗步驟

磺酰肼與氧化吲哚的高區(qū)域選擇性硫醚化反應(yīng)的實(shí)驗方法：在10 mL 的反應(yīng)管中依次加入磁子、氧化吲哚1（0.20 mmol）和磺酰肼2（0.24 mmol），然后加入DCE（0.5 mL），最后加入碘（15.24 mg，0.06 mmol）加熱至90℃或120℃（油浴溫度）下攪拌28～72 h。反應(yīng)結(jié)束冷卻后，用薄層色譜法進(jìn)行分離，洗脫液極性為石油醚/乙酸乙酯（15∶1～3∶1），濃縮后得到純品3。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

圖1 10 mol%碘催化磺酰肼2a 與氧化吲哚1a在1，2-二氯乙烷中的硫醚化反應(yīng)

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化[a]

我們利用10 mol%碘催化磺酰肼2a 與氧化吲哚1a在1，2-二氯乙烷中的硫醚化反應(yīng)（圖1），將溫度升高至90℃時可以得到預(yù)期產(chǎn)物，即二芳基硫醚3a，是單一區(qū)域異構(gòu)體，但產(chǎn)率只有37%（表1，Entry 1）。將碘的用量提高到30 mol%時，產(chǎn)率可以提高到97%（表1，Entry 2）。換用NIS、Bu4NI 或者HI 作為催化劑時，得到很低的產(chǎn)率或者觀察不到預(yù)期產(chǎn)物的生成（表1，Entries 3～5）。我們還篩選了一些常見溶劑，但得到的產(chǎn)率很低，甚至在一些情況下沒有預(yù)期產(chǎn)物的生成（表1，Entries 6～12）。

2.2 氧化吲哚底物普適性的考查

在30 mol%碘的存在下，多個芳基磺酰肼可以與氧化吲哚1a 發(fā)生高區(qū)域選擇性的硫醚化反應(yīng)，產(chǎn)率優(yōu)秀（圖2，3a～3f）。但在同樣的反應(yīng)條件下，烷基磺酰肼與氧化吲哚1a 不能生成相應(yīng)的硫醚產(chǎn)物。盡管N-芳基氧化吲哚含有兩個N-?；桨方Y(jié)構(gòu)單元，我們只得到一個硫醚異構(gòu)體產(chǎn)物（3 g），也沒有觀察到雙硫醚化產(chǎn)物。在氧化吲哚1a 中C-3 位引入五元螺環(huán)后，發(fā)生硫醚化反應(yīng)的產(chǎn)率比較低；而引入六元螺環(huán)后，得到優(yōu)秀的產(chǎn)率（3h 和3i）。將氧化吲哚1a 中C-3 位一個甲基更換為芳基硫甲基后，可以順利進(jìn)行硫醚化反應(yīng)，區(qū)域選擇性極高，產(chǎn)率優(yōu)秀（3j）。在氧化吲哚1a 中C-3 位引入芳基后，反應(yīng)活性降低，將反應(yīng)溫度升高到120℃才能有效地發(fā)生硫醚化反應(yīng)，得到極高的區(qū)域選擇性和良好的產(chǎn)率（3k 和3l）。

圖2 磺酰肼對氧化吲哚的硫醚化反應(yīng)

上面用于合成二硫醚3j 的底物，即氧化吲哚1e，可由N-芳基丙烯酰胺4a 與磺酰肼在同樣的反應(yīng)條件下制備[19i]，于是我們設(shè)想：從N-芳基丙烯酰胺4a 出發(fā)，可以一鍋、兩步地合成二硫醚3j（圖3）。在實(shí)驗方面，我們將N-芳基丙烯酰胺4a 與兩當(dāng)量磺酰肼2c 混合，在上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下以極高的區(qū)域選擇性和87%的產(chǎn)率得到二硫醚3j。

圖3 由N-芳基丙烯酰胺4a 合成二硫醚3j

在上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮也能與磺酰肼發(fā)生高區(qū)域選擇性的硫醚化反應(yīng)，產(chǎn)率中等（圖4）。然而，一些其他含有N-?；桨方Y(jié)構(gòu)單元的底物并不發(fā)生硫醚化反應(yīng)。這些底物包括：在N-位無取代基的氧化吲哚（1h 和1i）、在C-3 位沒有兩個取代基的氧化吲哚（1j 和1k）、非環(huán)狀N-?；桨罚?a和7b）、菲啶-6（5H）-酮（8a）以及4，5-二氫-1H-苯并[b]氮雜-2（3H）-酮（9a）（圖5）。

圖4 嘗試的其他底物

圖5 不發(fā)生硫醚化反應(yīng)的底物

我們向磺酰肼2a 與氧化吲哚1a 的反應(yīng)混合物中加 入1 當(dāng) 量2，2，6，6- 四 甲 基哌 啶-1- 氧 自 由 基（TEMPO），能夠以84%的產(chǎn)率得到硫醚3a（式1）。這個結(jié)果允許我們推斷該反應(yīng)不大可能按自由基機(jī)理進(jìn)行。

根據(jù)實(shí)驗結(jié)果和以前的文獻(xiàn)報道[19-21]，我們提出如下反應(yīng)機(jī)理（圖6）：首先磺酰肼在碘的作用下生成亞磺酸10 和硫基碘11，兩者發(fā)生取代反應(yīng)而生成硫代磺酸酯12，再發(fā)生還原反應(yīng)就轉(zhuǎn)化為二硫化物13[19i]。硫代磺酸酯12 發(fā)生逆反應(yīng)，或者二硫化物13 與碘作用，都可以轉(zhuǎn)化為親電性更強(qiáng)的硫基碘11。氧化吲哚1 與硫基碘11 發(fā)生區(qū)域選擇性芳香親電取代反應(yīng)，經(jīng)由帶正電荷的中間體14 而生成硫醚3。能否生成硫醚3 及產(chǎn)率的高低取決于中間體14 的穩(wěn)定性?？梢栽鰪?qiáng)中間體14穩(wěn)定性的一些因數(shù)如下：①在底物N-位的烷基有推電子誘導(dǎo)作用，而在N-位的芳基有共軛作用；②在底物C-3 位的烷基通過碳-氫鍵與帶正電荷的芳環(huán)產(chǎn)生σ-π 超共軛作用[14]；③在底物C-3 位的芳基與帶正電的芳環(huán)產(chǎn)生π-π 堆垛作用[15]。一些含有N-?；桨方Y(jié)構(gòu)單元的底物（圖4，1h～1k，7a，7b，8a 和9a）缺乏這些結(jié)構(gòu)因數(shù)，從而不能與磺酰肼發(fā)生硫醚化反應(yīng)。

圖6 推測的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

本文我們首次報道了磺酰肼對氧化吲哚的硫醚化反應(yīng)。在30 mol%碘的存在下，一些N，3，3-三取代氧化吲哚可以與芳基磺酰肼發(fā)生硫醚化反應(yīng)，區(qū)域選擇性極高。此外，該硫醚化反應(yīng)條件成功地拓展到二氫喹啉酮，但不適于非環(huán)狀N-?；桨贰＿@些研究工作拓展了磺酰肼硫醚化反應(yīng)的應(yīng)用范圍，也為氧化吲哚的結(jié)構(gòu)修飾提供了新方法。