張琨,張澤良,俞杞泉,包祺,吳春曉,壽偉臻

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院,上海 200032)

肺癌是一個(gè)嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病。根據(jù)CA期刊2015年在線發(fā)布的《2012全球癌癥統(tǒng)計(jì)》中顯示,肺癌是全球男性、發(fā)達(dá)國(guó)家女性癌癥死亡率最高的病種[1],非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最為常見的組織學(xué)類型[2-4]。近年來,隨著分子生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展,發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)[5-7],尤其是與細(xì)胞免疫功能抑制密切相關(guān)[8-10]。目前治療中晚期NSCLC最常用的內(nèi)科方法仍是化療[11-13],然而化療藥物多為免疫抑制劑,治療后會(huì)引起患者機(jī)體免疫功能低下[14-15],且臨床常用增強(qiáng)患者免疫功能的藥物多為西藥,這些藥物都有一定的不良反應(yīng)[16-17]。因此,多學(xué)科參與的綜合治療成為NSCLC臨床治療的趨勢(shì)[18-20]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,針刺及穴位貼敷可以提高機(jī)體的免疫功能[21-24]。本研究將針刺配合穴位貼敷的中醫(yī)治療方法有機(jī)地與西醫(yī)治療手段相結(jié)合,通過觀察患者治療前后免疫指標(biāo)、中醫(yī)癥候的變化,來探討中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)Ⅲ期NSCLC氣陰兩虛證患者免疫功能的影響,希望能得到一個(gè)有益于提高肺癌患者免疫功能的中西醫(yī)結(jié)合臨床治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究共納入病例160例,均為2015年7月1日至2018年7月1日于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院胸外科住院患者,用SPSS18.0產(chǎn)生隨機(jī)分組序號(hào)對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組。共收集患者179例,其中符合標(biāo)準(zhǔn)并完成整個(gè)研究過程的患者160例,每組80例,脫落19例(7例過敏,12例因不能耐受針刺產(chǎn)生的刺痛,拒絕后續(xù)治療)。觀察組中男 45例(占 56.3%),女 35例(占43.7%);平均年齡57(26,78)歲。對(duì)照組中男49例(占61.2%),女31例(占38.8%);平均年齡62(24,79)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2015年中華人民共和國(guó)醫(yī)政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[25],按世界衛(wèi)生組織第 8版的 TNM分期,經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為Ⅲ期NSCLC,參照《中藥新藥臨床研究與指導(dǎo)原則》[26]中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證;②年齡18～85周歲,性別不限;③體能狀況評(píng)分(PS)≤2分,估計(jì)能存活6個(gè)月以上者;④血常規(guī)、心功能、肝功能、腎功能基本正常者;⑤簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全的患者;②近3個(gè)月內(nèi)接受影響免疫功能的藥物治療的患者;③無法進(jìn)行針刺或暈針者;④對(duì)穴位貼敷過敏者;⑤有自身免疫性疾病及周圍神經(jīng)病變感覺異常者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

口服烏苯美司膠囊(百士欣,臨床常用增強(qiáng)免疫藥物),每次30 mg,每日1次,連續(xù)治療10 d為1個(gè)療程,每月1個(gè)療程,共治療4個(gè)療程。

2.2 觀察組

在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加針刺及穴位貼敷治療。

2.2.1 針刺

取雙側(cè)足三里、三陰交及關(guān)元、氣海穴。針具為0.30 mm×50 mm一次性針灸針?；颊呷∨P位,采用單手進(jìn)針法,雙側(cè)足三里直刺 1～2寸,雙側(cè)三陰交直刺1～1.5寸,關(guān)元直刺0.5～1寸,氣海直刺0.5～1寸,刺入至局部有酸麻脹感(即得氣),行平補(bǔ)平瀉,每分鐘捻針200轉(zhuǎn),每5分鐘行針1次,留針30 min。

2.2.2 穴位貼敷

針刺后患者取坐位,對(duì)雙側(cè)肺俞及太淵穴行穴位貼敷,穴位貼敷貼為云南普洱金利灣生物科技有限公司生產(chǎn), 貼治6 h。

每日1次,連續(xù)治療10 d為1個(gè)療程,每月1個(gè)療程,共治療4個(gè)療程。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

于治療前、治療后檢測(cè)所有患者外周血 CD3+、CD4+、CD8+、NK、CD19+百分含量,CD4+/CD8+比值。免疫指標(biāo)檢測(cè)方法采用流式細(xì)胞檢測(cè)。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[26]制作癥狀分級(jí)量化表,于治療前、治療后對(duì)兩組患者的臨床癥狀及體征逐項(xiàng)計(jì)分并記錄,并根據(jù)尼莫地平法評(píng)價(jià)療效。

痊愈：治療后中醫(yī)癥候積分較治療前改善≥95%。

顯效：治療后中醫(yī)癥候積分較治療前改善 70%～94%。

有效：治療后中醫(yī)癥候積分較治療前均改善30%～69%。

無效：治療后中醫(yī)癥候積分較治療前改善＜30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述包括均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)(最小值、最大值),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn);結(jié)局指標(biāo)滿足球形檢驗(yàn)(如不滿足球形檢驗(yàn)應(yīng)采用校正值檢驗(yàn))可采用重復(fù)測(cè)量檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比較

兩組治療前CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比較 (±s)

表1 兩組治療前后CD4+、CD8+、CD19+百分含量及CD4+/CD8+比值比較 (±s)

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD4+(%) CD8+(%) CD19+(%) CD4+/CD8+觀察組 80 治療前 41.78±7.66 24.07±10.01 10.67±5.33 1.81±0.68治療后 41.03±8.80 24.33±11.31 11.01±5.15 2.27±1.00對(duì)照組 80 治療前 38.49±9.36 22.68±6.97 9.04±4.89 1.91±0.87治療后 40.38±10.12 23.18±7.36 9.27±4.41 1.94±0.82

3.4.2 兩組治療前后CD3+、NK百分含量及中醫(yī)癥候積分比較

兩組治療前CD3+、NK百分含量及中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療前后CD3+、NK百分含量及中醫(yī)癥候積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組治療后CD3+、NK百分含量及中醫(yī)癥候積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),結(jié)果表明觀察組在升高CD3+、NK百分含量及改善中醫(yī)癥候積分方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見表2。

表2 兩組治療前后CD3+、NK百分含量及中醫(yī)癥候積分比較 (±s)

表2 兩組治療前后CD3+、NK百分含量及中醫(yī)癥候積分比較 (±s)

注：與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD3+(%) NK(%) 中醫(yī)癥候積分(分)觀察組 80 治療前 58.58±11.71 21.62±12.44 7.78±2.72治療后 69.54±11.831)2) 29.81±16.401)2) 5.61±2.541)2)對(duì)照組 80 治療前 59.19±11.68 22.85±10.27 7.69±2.63治療后 61.27±11.451) 23.13±12.571) 6.39±2.301)

3.4.3 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 92.5%,對(duì)照組總有效率為70.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),結(jié)果表明觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。詳見表3。

表3 兩組臨床療效比較 (例)

4 討論

據(jù)CA期刊2015年在線發(fā)布的《2012全球癌癥統(tǒng)計(jì)》中顯示,全球肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì),成為癌癥中診斷率最高的病種,已成為一個(gè)嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病[27]。手術(shù)切除是肺癌最有效的治療手段,然而 80%肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)[28]。目前雖然以化療為主的綜合療法使NSCLC患者得到一定的臨床緩解,但多數(shù)Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的體能狀態(tài)較差,無法承受化療引起的不良反應(yīng),故而實(shí)施困難[29],并且化療藥物多為免疫抑制劑,治療后會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能低下[30]。分子靶向治療一度給肺癌患者帶來曙光,然而治療后期出現(xiàn)的耐藥等問題,使得這種治療方式陷入瓶頸時(shí)期[31]。近年來,美國(guó)臨床應(yīng)用表明,聯(lián)合運(yùn)用細(xì)胞免疫治療,可使NSCLC患者的5年生存率至少能提高1倍[31],然而這種療法至今尚未成為肺癌的常規(guī)治療手段,這可能與當(dāng)前的細(xì)胞免疫療法價(jià)格高昂和不能大批量生成等原因有關(guān)。所以,尋找更為有效的免疫治療手段成為近年來臨床研究的熱點(diǎn)[32]。

研究表明,NSCLC患者處于細(xì)胞免疫抑制狀態(tài),腫瘤細(xì)胞能逃避機(jī)體的多種免疫監(jiān)視,從而不受限制地大量擴(kuò)增,引起患者免疫功能紊亂[33]。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下或障礙時(shí),基因突變的細(xì)胞數(shù)量一旦超過了免疫系統(tǒng)識(shí)別及清除的能力時(shí),就有可能發(fā)生惡性突變從而形成惡性腫瘤[34]。簡(jiǎn)言之,惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切有關(guān)。同樣的道理,如果惡性腫瘤宿主的免疫功能提高甚至恢復(fù)至正常水平,就有可能有效地排斥腫瘤,控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[35],即提高腫瘤患者低下的免疫功能,就有利于對(duì)腫瘤的控制,特別是對(duì)殘余腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移灶的控制[36]。

隨著中醫(yī)藥在肺癌的臨床治療中進(jìn)行一定探索,證明了中醫(yī)藥在調(diào)整機(jī)體免疫功能、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間方面有較好的療效[37]。其中針灸療法扮演著非常重要的角色。雖然目前還沒有任何一項(xiàng)免疫指標(biāo)可以單獨(dú)準(zhǔn)確地反映腫瘤患者的免疫功能狀況,但外周血中T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞、B細(xì)胞等是目前普遍認(rèn)同的可以用來反映機(jī)體抗腫瘤免疫功能狀況的重要指標(biāo)[38]。本研究主要通過檢測(cè)治療前后患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+、NK、CD19+百分含量,CD4+/CD8+比值變化來評(píng)價(jià)患者免疫功能的改善情況。通過對(duì)本次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的研究分析,發(fā)現(xiàn)觀察組在升高外周血中CD3+、NK百分含量要優(yōu)于對(duì)照組。觀察組總有效率為92.5%,優(yōu)于對(duì)照組。表明針刺配合穴位貼敷治療能調(diào)節(jié)患者的免疫功能,降低中醫(yī)癥候積分,改善患者臨床癥狀。這為提高肺癌患者免疫功能提供了一種新的治療手段,從而有望改善患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存時(shí)間。此外本研究也為今后制定系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌的臨床方案提供了基礎(chǔ)。本研究中CD4+、CD8+、CD19+百分含量以及CD4+/CD8+比值未有明顯改善,原因可能與治療周期較短、納入病例數(shù)較少、患者個(gè)體間存在一定差異等因素有關(guān)。

目前已有較多有關(guān)針刺與穴位貼敷用于提高機(jī)體免疫力的臨床試驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道[39-41],但在選穴取穴方面多依賴于臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)于不同個(gè)體均采用同一種治療方案,很難達(dá)到精準(zhǔn)的個(gè)體化治療效果,因此還需開展大規(guī)模臨床研究來探索針刺與穴位貼敷選穴、治療強(qiáng)度、頻率與療效間的相關(guān)關(guān)系,積累高質(zhì)量、有針對(duì)性的臨床證據(jù)以使未來的治療更加具體化。