劉詩萌 高 超

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性生命安全，影響患者工作、生活、學(xué)習(xí)[1-2]。三陰性乳腺癌是指癌組織的免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果中雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、原癌基因Her-2均呈現(xiàn)陰性的1類乳腺癌[3-4]，對(duì)于晚期三陰性乳腺癌患者，只能通過化學(xué)治療、放射治療、綜合治療等控制病情[5-6]。樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cell,CIK)免疫治療是1種過繼行免疫治療，具體是通過取患者自體外周血單核DC和CIK細(xì)胞，體外培養(yǎng)活化，達(dá)到一定濃度后，輸入患者體內(nèi)，在DC細(xì)胞的誘導(dǎo)下是機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，CIK細(xì)胞特異性的破壞殺死腫瘤細(xì)胞[7]。本研究以40例晚期三陰性乳腺癌患者，探討DC-CIK細(xì)胞免疫治療對(duì)晚期三陰性乳腺癌療效及死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年1月至2016年1月，在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受診治的40例晚期三陰性乳腺癌患者，所有患者均經(jīng)超聲、MRI等影像學(xué)及病理檢查確診，根據(jù)乳腺癌TNM標(biāo)準(zhǔn)判定均屬于Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他臟器原發(fā)性惡性腫瘤；合并心、腎、肺等嚴(yán)重疾??；精神障礙或異常；失訪者。根據(jù)治療方法不同分為兩組，對(duì)照組和研究組，每組20例。對(duì)照組年齡33～60歲，平均年齡(49.31±10.29)歲，病程3～10個(gè)月，平均病程(7.09±2.21)個(gè)月，Ⅲ期13例，Ⅳ期7例；研究組年齡35～63歲，平均年齡(50.73±9.19)歲，病程2～10個(gè)月，平均病程(6.94±2.03)個(gè)月，Ⅲ期16例，Ⅳ期4例。比較兩組患者基線病例資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予常規(guī)化療，表柔比星70 mg/m2，靜脈推注，第1 d；環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈推注，第1 d；20 d后重復(fù)治療，持續(xù)治療3個(gè)月?；熀蠼o予靶向治療，曲妥珠單抗7.5 mg/kg，靜脈滴注，第1 d，紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3～4 h，第1 d，20 d后重復(fù)用藥，持續(xù)治療3個(gè)月。

研究組：化療前2 d，取患者外周血，提取單個(gè)核細(xì)胞，培養(yǎng)DC-CIK混合細(xì)胞，第3 d開始化療，參照對(duì)照組，混合細(xì)胞培養(yǎng)2 w，篩選并進(jìn)行無菌處理，將細(xì)胞混合物懸浮于2%200 ml清蛋白生理鹽水中，靜脈滴注90 min，1 d/次，滴注3 d，持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組治療效果：分為完全緩解(complete remission，CR)；部分緩解(partial remission，PR)；病情穩(wěn)定(stable disease，SD)；病情進(jìn)展(progression disease，PD)，計(jì)算客觀病情緩解率(objective remission rate，ORR)=CR+PR；病情控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD

1.4 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組治療后不良反應(yīng)，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞比例，隨訪2～4年，采用Karnofsky Performance Scale生活質(zhì)量評(píng)估系統(tǒng)(KPS評(píng)分表)評(píng)估所有患者治療前及治療后生活質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)兩組治療后1年、3年生存率及死亡率。

1.5 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比

對(duì)照組和研究組的ORR分別為55%和30.00%，DCR分別為85.00%和70.00%，研究組的ORR及DCR均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比(例，%)

注：與對(duì)照組比較，*為P<0.05。

2.2 兩組治療后免疫功能變化

兩組治療前CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，研究組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均明顯上升(P<0.05)；而對(duì)照組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均顯著下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后免疫功能變化

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對(duì)照組比較，#為P<0.05。

2.3 兩組治療后不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療后均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，惡心、嘔吐等腸胃異常及其他不良反應(yīng)，但兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

2.4 兩組治療后生活質(zhì)量(KPS評(píng)分)比較

兩組治療前KPS評(píng)分相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，兩組KPS評(píng)分均顯著升高，且研究組的KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療后生活質(zhì)量(KPS評(píng)分)比較

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對(duì)照組比較，#為P<0.05。

2.5 隨訪結(jié)果

隨訪2～4年，截止到隨訪時(shí)間，研究的全因死亡率為30%顯著低于對(duì)照組的45.00%(χ2=4.800，P<0.05)；研究組治療后1年和3年生存率為85.00%(17/20)和65.00%(13/20)；明顯高于對(duì)照組的70.00%(14/20)和55.00%(11/20)(P<0.05)。

3 討論

DC-CIK細(xì)胞免疫治療，是區(qū)別與臨床常規(guī)放化療、手術(shù)治療及內(nèi)分泌治療，是1種新型生物治療，可有效改善患者免疫功能，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗癌細(xì)胞的能力，一般與化療或放療等聯(lián)合使用，起到全面治療的效果[8-10]。晚期三陰性乳腺癌患者主要以放化療等治療方法為主，治療目標(biāo)為抑制腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移，延長患者生命，改善患者生存質(zhì)量。大量臨床研究表明，晚期乳腺癌患者，5年內(nèi)生存率約為43%左右，且患者預(yù)后較差[11-12]。本研究以40例晚期三陰性乳腺癌患者為研究對(duì)象，探討DC-CIK細(xì)胞免疫治療對(duì)三陰性乳腺癌患者的臨床療效及死亡率影響，旨在為乳腺癌新的臨床治療治療方案，提供研究線索。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和研究組的ORR分別為55%和30.00%，DCR分別為85.00%和70.00%，研究組的ORR及DCR均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組治療后均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，惡心、嘔吐等腸胃異常及其他不良反應(yīng)，但兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)表明DC-CIK細(xì)胞免疫治療，可有效提高病情緩解率，更有利于控制病情發(fā)展，姚露等[13]發(fā)現(xiàn)DC-CIK免疫細(xì)胞治療晚期乳腺癌可顯著提高病情客觀緩解及病情控制率，與本研究結(jié)果相似。

研究表明，當(dāng)機(jī)體存在腫瘤細(xì)胞時(shí)，往往引發(fā)機(jī)體一定的免疫反應(yīng)，特別是在腫瘤局部聚集大量的免疫細(xì)胞，與腫瘤的發(fā)生或發(fā)展密切相關(guān)。DC細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)高效特異的抗原遞呈細(xì)胞，可激活T細(xì)胞，可啟動(dòng)、調(diào)控、維持免疫應(yīng)答反應(yīng)[14-15]。本研究在治療后研究組CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均明顯上升(P<0.05)；而對(duì)照組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均顯著下降(P<0.05)，表明DC-CIK細(xì)胞免疫治療可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞，引導(dǎo)CIK細(xì)胞產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞，引發(fā)過繼性免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞生長、發(fā)展；朱歡歡等[16]研究發(fā)現(xiàn)在輔助化療后給予DC-CIK治療可有效改善三陰乳腺癌患者免疫功能，延長患者生命，與本研究結(jié)果一致。

同時(shí)兩組治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，兩組KPS評(píng)分均顯著升高，且研究組的KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，隨訪2～4年，截止到2017年12月，研究的全因死亡率為30%顯著低于對(duì)照組的45.00%(χ2=4.800，P<0.05)；研究組治療后1年和3年生存率為85.00%(17/20)和65.00%(13/20)；明顯高于對(duì)照組的70.00%(14/20)和55.00%(11/20)(P<0.05)表明DC-CIK治療可提高患者治療生存質(zhì)量，延長患者生存時(shí)間。劉衛(wèi)國[17]采用免疫治療聯(lián)合常規(guī)化療治療方案治療乳腺癌，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠顯著改善乳腺癌患者術(shù)后機(jī)體免疫功能,并提高其生存率和生活質(zhì)量，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合常規(guī)化療及靶向治療，可有效控制病情發(fā)展，增強(qiáng)免疫力，提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存時(shí)間。