閆俊強，杜莉莉，賴小藝，李丹丹，吳劍男

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是腦內(nèi)微小血管(<200 μm)破裂或血液微量滲漏所致的腦實質(zhì)亞臨床損害[1]，血液裂解成分(含鐵血黃素、鐵蛋白和脫氧血紅蛋白) 沉積在腦微小血管周圍間隙[2]，這些裂解成分在MRI梯度回波T2WI或磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)上表現(xiàn)為直徑2～5 mm，最大可達10 mm，圓形或橢圓形，性質(zhì)均一、邊界清晰的低信號或信號缺失灶，T1WI、T2WI 上不表現(xiàn)為高信號(排除海綿狀血管瘤)[3]。

CMBs在缺血性卒中的發(fā)生率為33.5%～71%，在腦出血中的發(fā)生率為50%～80%， 在健康人群中的發(fā)生率為3%～7%[4]。 CMBs的危險因素包括年齡、高血壓、高血脂、淀粉樣腦血管病、炎癥等[5-6]。CMBs逐漸被認為是腦小血管疾病的重要表現(xiàn)，且與認知功能障礙密切相關(guān)，是主要的小血管性認知障礙類型。本研究通過分析研究對象一般資料、生化檢測指標(biāo)以及蒙特利爾量表評分(montreal cognitive assessment，MoCA)，研究CMBs發(fā)生和認知功能下降的危險因素，為預(yù)防CMBs的發(fā)生、發(fā)展及認知功能損害提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2017年10月至2018年6月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診磁共振檢查腦微出血患者93例為觀察組，磁共振檢查正常者90例為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：① SWI或部分檢查指標(biāo)缺失；②既往存在精神異常或有認知功能障礙者；③有急性的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attacks,TIA)、腦梗死、血液系統(tǒng)疾病和其他影響出血的腦部疾??；④因聽力下降、失語或失認而影響表達者；⑤拒絕參與本次研究者。患者或家屬簽署知情同意書，本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 記錄一般資料性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、冠心病、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、頸動脈斑塊及既往腦血管病史。抽取入院第二天清晨空腹的肘靜脈血，送本院實驗室完成血常規(guī)、高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity c-reactive protein,HCRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、血生化、血凝、血糖(glucose,GLU)、糖化、尿酸、血脂、磷脂酶A2等相關(guān)指標(biāo)的檢查并收集數(shù)據(jù)。以本院的正常值作為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 認知功能評估采用MoCA量表評分，該量表是由加拿大Charles Le Moyne醫(yī)院神經(jīng)科臨床研究中心Nasreddine等根據(jù)臨床經(jīng)驗并參考MMSE的認知項目設(shè)置和評分標(biāo)準(zhǔn)而修訂[7]。由受過專業(yè)訓(xùn)練的臨床醫(yī)師獨立完成量表評價，總分<26分認為存在認知功能損害，受教育年限≤12 a者總分加1分，得分越高，說明認知功能越好。MoCA包括視空間及執(zhí)行功能(5分)、命名(3分)、記憶(5分)、注意(3分)、語言(3分)、抽象思維(2分)、計算(3分)、定向(6分)8個認知領(lǐng)域。

1.4 影像學(xué)評估采用美國GE公司超導(dǎo)型3.0 T磁共振頭顱T1WI、T2WI、磁敏感加權(quán)成像，由2位神經(jīng)病學(xué)影像學(xué)專家對影像資料進行盲評，雙方意見不一致時通過協(xié)商達到統(tǒng)一意見，最后再讓放射科主任醫(yī)師進行審核，增加結(jié)果的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 基本資料及病史兩組年齡、性別、教育程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病、冠心病、高脂血癥、是否合并白質(zhì)高信號等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而高血壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 腦微出血組與對照組一般資料比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 兩組MoCA評分比較兩組MoCA評分中計算、語言重復(fù)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而觀察組MoCA總分及執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言流暢、抽象思維、定向力評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組MoCA總分及各認知域評分比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組血清生化指標(biāo)分析觀察組患者中性粒細胞計數(shù)(neutrophil,NEU)、中性/淋巴細胞比值(neutrophil tolymphocyte ratio,NLR)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、β2微球蛋白(β2microglobulin,BMG)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、HCPR、HCY均明顯大于對照組，但血小板計數(shù)(blood platelet,PLT)計數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高血壓 (OR=3.512, 95%CI:1.313-8.698)、NLR (OR=1.372, 95%CI:1.056-1.845)與 CMBs 獨立相關(guān)，見表4。

表3 兩組血清生化指標(biāo)分析

表4 兩組危險因素多因素Logistic回歸

2.4 觀察組認知功能損害危險因素相關(guān)性分析以觀察組患者的MoCA評分為變量，與各種危險因素進行相關(guān)性分析，連續(xù)變量采用Person相關(guān)性分析，二分類變量采用Spearman相關(guān)性分析。結(jié)果顯示：年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、TBA與MoCA評分呈負相關(guān)(P<0.05)，提示隨著年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、總膽汁酸(total bile acid，TBA)升高，認知下降越明顯；受教育程度、膽堿酯酶(cholineterase，CHE)與MoCA呈正相關(guān)(P<0.05)，提示較高的受教育程度和CHE可能是認知下降的保護因素。見表5。

表5 觀察組認知功能損害的危險因素相關(guān)性分析

3 討論

CMBs的危險因素眾多，高血壓是CMBs的獨立危險因素，其機制可能是長期高血壓可造成腦內(nèi)小動脈脂質(zhì)玻璃樣變性，血管平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，繼而導(dǎo)致血管破裂形成 CMBs。研究顯示高血壓會增加腦深部及幕下CMBs的發(fā)生率[8-9]。血壓變異度是腦深部及幕下CMBs的獨立危險因素，這可能是由于腦深部及幕下的穿支動脈直接由大動脈發(fā)出，比腦葉的皮層動脈更容易受到血壓波動的影響[10]。高血壓引發(fā) CMBs 的概率與年齡、高血壓病程及級別密切相關(guān)[11]，對于大于 45 歲、病程 5 a以上、2 級以上高血壓的患者應(yīng)引起足夠重視。本研究發(fā)現(xiàn)：觀察組高血壓病史的比例高于對照組，單因素分析及多因素 Logistic 回歸分析均有統(tǒng)計學(xué)意義，也證明高血壓為 CMBs的獨立危險因素。

炎性反應(yīng)是CMBs的發(fā)病機制之一，其中IL-6、HCRP是炎性反應(yīng)中起著重要作用的介質(zhì)，且與腦小血管病及CMBs密切相關(guān)[12]。研究發(fā)現(xiàn)老年人的毛細血管周圍沉積有含鐵血黃素，含鐵血黃素經(jīng)外滲到擴大的血管間隙，進一步促進炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致腔隙梗死形成，這一發(fā)現(xiàn)在某種程度上支持炎性過程是腦小血管病和CMBs 的發(fā)病機制[13]。近年來，NLR因其整合了白細胞的兩種亞型，被認為是新型穩(wěn)定有效的炎癥標(biāo)志物，可綜合反映免疫炎癥狀態(tài)[14]。目前臨床研究證實，NLR與腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內(nèi)動脈瘤等)的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)：兩組間NLR差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且NLR為CMBs獨立的危險因素，與上述研究結(jié)果相符。但本研究不足之處在于樣本量較少，可能還需要大量資料進一步證實。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者NEU、LDL-C、BMG、FIB、HCRP、HCY均明顯高于對照組，但PLT明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，考慮上述因素可能與CMBs有關(guān)。積極控制上述危險因素對預(yù)防腦微出血有重要意義。

關(guān)于CMBs與認知功能之間的關(guān)系，是近年來研究的熱點，研究發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙與CMBs有顯著的相關(guān)性[17]。CMBs可造成客觀和主觀認知能力下降，同時可能通過阻斷額葉—基底節(jié)之間的聯(lián)系來增加認知損害風(fēng)險。本研究比較觀察組和對照組MoCA 總分及各認知域評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者存在明顯的認知功能障礙，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、命名、注意力、記憶、語言流暢、抽象思維、定向力方面評分下降。提示CMBs是引起認知功能損害的一個重要因素。然而，CMBs可發(fā)生于大腦的不同部位，如大腦皮層、皮層下白質(zhì)區(qū)、丘腦、基底節(jié)、胼胝體白質(zhì)、小腦和腦干等，對于CMBs發(fā)生的不同區(qū)域?qū)φJ知功能的影響仍需深入研究。對CMBs患者的MoCA評分進行Spearman/Person雙變量相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)認知功能下降程度隨著年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、TBA的升高而加重，隨著受教育程度的增加、CHE升高，其風(fēng)險下降。

綜上所述， CMBs可導(dǎo)致患者認知功能障礙，高血壓、NLR是CMBs的獨立危險因素。隨著年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、TBA升高CMBs 患者易發(fā)生認知功能障礙，而較高的受教育程度及CHE升高是認知損害的保護因素。因此，在臨床實踐中，臨床醫(yī)生對CMBs的危險因素應(yīng)進行早干預(yù)、對于可能存在認知功能障礙的患者及時給予磁共振SWI檢測并用MoCA量表評估，防止出現(xiàn)明顯的認知功能障礙。