劉洋 劉秀 張璽 孫圣凱 王志宏

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是臨床上一種常見(jiàn)的腦血管疾病，具有高致死率與高致殘率，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，影響患者的生存質(zhì)量,既往研究表明，51%首次發(fā)病的aSAH患者在入院30 d內(nèi)即死亡，1/3的患者預(yù)后較差，需要終身護(hù)理[1]。近期研究表明，血清尿酸（serum uric acid，SUA）在人類(lèi)腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等機(jī)制，造成血管動(dòng)脈硬化形成，血管重塑發(fā)生，或可增加腦血管病的發(fā)病危險(xiǎn)[2-4]。目前，aSAH的發(fā)病機(jī)制尚未形成一致共識(shí)，臨床上aSAH早期篩查與預(yù)后評(píng)估的手段和方法也較為單一[5]。因此，本文擬從aSAH患者SUA水平與Hunt-Hess（H-H）分級(jí)及短期預(yù)后的相關(guān)性分析入手，為SUA水平作為aSAH生物標(biāo)志物評(píng)估發(fā)病后病情及短期預(yù)后的可行性與有效性提供更多的證據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

收集武警特色醫(yī)學(xué)中心腦科中心自2012年1月至2018年12月收治的1325例aSAH患者的基本資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院明確診斷動(dòng)脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）入院 1 h 即查 SUA；（3）入院 1 h內(nèi)即進(jìn)行H-H分級(jí)評(píng)估；（4）入院記錄基本資料詳實(shí)，未提及近期特殊飲食。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非aSAH；（2）肝、腎功能異常；（3）血液系統(tǒng)疾病；（4）惡性腫瘤；（5）糖尿病；（6）乳酸性酸中毒；（7）風(fēng)濕、痛風(fēng)等代謝性疾病；（8）近期服用過(guò)會(huì)造成尿酸增高的藥物，如利尿劑、吡嗪酰胺、脂肪酸等；（9）出院未進(jìn)行GOS評(píng)分者；（10）病情極重，入院即死亡患者。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

武警特色醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科生化實(shí)驗(yàn)室檢查SUA濃度正常范圍均為149～369 μmol/L[均采集患者靜脈血8 mL，在 4℃下、3000 r/min，離心 10 min，離心半徑10 cm，分離血清后在全自動(dòng)生化儀上（日本HITACHI 7180）用酶偶聯(lián)法進(jìn)行測(cè)定]，因選取的女性研究對(duì)象年齡基本接近更年期，因此男女取統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]。將本組患者按照SUA濃度分組，SUA＞369 μmol/L 為升高組，SUA＜149 μmol/L 為降低組，SUA 149～369 μmol/L 為正常組。

三、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)臨床做法，將H-H 1～3級(jí)認(rèn)定為輕-中度aSAH，4～5級(jí)為嚴(yán)重的aSAH[7]。出院時(shí)按照 GOS評(píng)分，1～3 分為預(yù)后不良，4～5 分為預(yù)后良好[8]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)，3組間比較采用方差分析，等級(jí)資料進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，多因素分析使用Logistic回歸模型，1代表男性、年齡30～45歲、有高血壓病史、SUA正常組，0代表女性、46～70歲、無(wú)高血壓病史、SUA降低組、SUA升高組，將P＜0.05變量納入多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的一般資料比較

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終入組患者293例，其中男性 182例（62.12%），女性 111例（37.88%），年齡范圍 30～70 歲，年齡（57.13±12.51）歲，其中SUA升高組29例，SUA降低組67例，SUA正常組197例，3組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史等臨床基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1）。

二、SUA水平與H-H分級(jí)的關(guān)系

aSAH患者入院時(shí)SUA水平與H-H 1～5級(jí)進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果表明SUA與H-H 1～5級(jí)之間呈弱相關(guān) （P=0.009，r=0.151）（圖 1）。 3 組aSAH患者不同SUA水平的H-H分級(jí)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.790，P=0.005）（表 2）。

表1 3組臨床基礎(chǔ)資料比較

圖1 血清尿酸與Hunt-Hess分級(jí)的關(guān)系

表2 3組aSAH患者的H-H分級(jí)比較[例（%）]

三、影響aSAH患者入院H-H分級(jí)不同的因素分析

對(duì)影響aSAH患者入院時(shí)H-H分級(jí)不同的可能因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示性別、年齡、高血壓病史、SUA等因素差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。而后納入Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示SUA的不同是造成 H-H分級(jí)不同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表 4）。

四、aSAH患者不同SUA水平的預(yù)后分析

3組不同SUA水平的預(yù)后良好率比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.102，P=0.011）（表 5）。入院 HH 4～5級(jí)為103例，預(yù)后良好率為 27.58%，H-H 1～3級(jí)為190例，預(yù)后良好率80.00%，二者的預(yù)后良好率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=133.420，P=0.000）。

表3 造成aSAH患者入院H-H分級(jí)不同的單因素分析[例（%）]

表4 造成aSAH患者入院H-H分級(jí)不同的多因素分析

表5 aSAH患者不同SUA水平的預(yù)后比較[例（%）]

討 論

SUA是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，在氧化應(yīng)激過(guò)程中具有抗氧化作用，但同時(shí)也具有促氧化作用，這主要取決于其所處的化學(xué)微環(huán)境。既往研究證實(shí)，SUA水平的變化與痛風(fēng)、糖尿病、冠心病等疾病相關(guān)[9-12]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)SUA與各種疾病關(guān)系的深入研究發(fā)現(xiàn)，SUA可通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮炎性因子的產(chǎn)生及血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)和進(jìn)展，增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。然而更多研究集中在缺血性腦血管疾病方向，對(duì)于出血性腦血管病特別是aSAH的研究鮮有報(bào)道。

眾所周知，動(dòng)脈瘤破裂是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血的最主要原因，其發(fā)病急、病情兇險(xiǎn)，對(duì)于首次出血的患者，若不進(jìn)行緊急的救治或處理，1周內(nèi)再次發(fā)生出血的概率為20%，病死率和致殘率高達(dá)70%，所以及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)患者的入院病情及短期預(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估，對(duì)指導(dǎo)臨床工作具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義[16,17]。本研究小組聚焦SUA與aSAH之間的聯(lián)系，從分析患者入院時(shí)SUA值入手，發(fā)現(xiàn)入選病例中SUA值的改變?cè)赼SAH患者中較多，并且SUA與aSAH患者入院H-H分級(jí)及短期預(yù)后不良有關(guān)。通過(guò)對(duì)aSAH患者H-H分級(jí)與SUA進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)二者之間呈弱相關(guān)，但不同SUA水平的H-H分級(jí)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，一方面可能由于aSAH發(fā)病使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致腎臟短暫灌注不足，啟動(dòng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，而SUA升高，只是病情嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)記，不是繼發(fā)損害和臨床結(jié)局不良的因素[18]；另一方面，由于SUA處于較高水平致aSAH發(fā)病，且病情較重，預(yù)后較差。研究小組通過(guò)本組數(shù)據(jù)，運(yùn)用二分類(lèi)多因素回歸方法分析驗(yàn)證，SUA的不同是造成H-H分級(jí)不同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)在aSAH急性期患者中，不同SUA的水平可導(dǎo)致預(yù)后結(jié)果的不同，研究結(jié)果顯示SUA升高組的短期預(yù)后良好率低于SUA正常組和降低組，其中不同SUA水平與短期預(yù)后良好率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。筆者分析，SUA水平差異增加aSAH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及造成H-H分級(jí)不同，可能與以下因素相關(guān)[19-22]：（1）SUA通過(guò)微結(jié)晶附著于血管壁周?chē)?，造成血管?nèi)膜損傷，同時(shí)可引起血管平滑肌細(xì)胞增生，使脂質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓的形成；（2）SUA可造成脂肪組織分泌代謝失調(diào)，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，影響血管平滑肌的收縮舒張功能，引起炎癥反應(yīng)，刺激單核細(xì)胞釋放炎癥因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α等，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成；（3）SUA可使內(nèi)皮細(xì)胞的功能受到抑制，造成血管舒張不良，引起血流動(dòng)力學(xué)改變；（4）SUA與一些代謝性疾病相關(guān)，如肥胖、血脂異常，造成脂質(zhì)沉積，引起血管粥樣硬化，誘發(fā)動(dòng)脈瘤形成；（5）SUA水平升高有可能增加再出血發(fā)生率，加重病情及腦血管痙攣。此外，本研究對(duì)高H-H分級(jí)（4～5）患者與低H-H分級(jí)（1～3）患者短期預(yù)后進(jìn)行了比較，進(jìn)一步驗(yàn)證了高H-H分級(jí)患者的短期預(yù)后良好率低于低分級(jí)患者(P＜0.05），這也與 Rosengart等[23]與Mcgirt等[24]科學(xué)家的研究相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)SUA水平的增高可能會(huì)造成aSAH并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)率增加，如腦血管痙攣等，是造成預(yù)后不良的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也進(jìn)一步佐證了本研究小組提出的SUA水平可能影響aSAH的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的猜想。改變SUA水平，能否減緩或者逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥的發(fā)生，甚至改善預(yù)后，尚有待于進(jìn)一步研究，而且aSAH患者SUA升高與發(fā)病、不良預(yù)后之間的因果關(guān)系目前尚不明確，可能與高SUA增加感染、腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)[25,26]。因此，本研究提示aSAH患者住院期間的SUA管理及監(jiān)測(cè)應(yīng)引起臨床醫(yī)師的足夠重視，同時(shí)，SUA水平可用于評(píng)估aSAH的發(fā)病、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，具有潛在的臨床價(jià)值。

本研究也存在不足之處，雖在納入病例過(guò)程中最大限度地排除了部分因素干擾，但受到回顧性研究本身的限制，且SUA的水平易受飲食、應(yīng)激、短暫的腎臟灌注不足等因素影響，其數(shù)值相對(duì)其他血液生化指標(biāo)來(lái)說(shuō)波動(dòng)較大，研究小組未能使用入選病例的SUA基線水平數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究，因此具有一定的局限性。但隨著多中心、大樣本的臨床研究開(kāi)展，SUA水平檢測(cè)作為aSAH生物標(biāo)志物，將提供更為科學(xué)、有效的證據(jù)支持。

綜上所述，aSAH患者入院時(shí)SUA水平不同，其H-H分級(jí)也不同，SUA的不同是造成H-H分級(jí)不同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而SUA水平差異一定程度提示aSAH患者短期預(yù)后不同。建議臨床加強(qiáng)SUA水平監(jiān)測(cè)，注重一級(jí)預(yù)防。