趙宏毅 王亮

1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科（四川瀘州 646000）；

2四川成都金堂縣第一人民醫(yī)院泌尿外科（成都 610400）

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，近年來此疾病發(fā)病率呈顯著性上升。早期前列腺癌多采用手術(shù)聯(lián)合放化療的治療方案，主要通過抑制睪酮生成，使雄性激素依賴性前列腺細(xì)胞被抑制而發(fā)揮作用，經(jīng)治療后80%的患者前列腺癌特異抗原（prostate specific antigen，PSA）均明顯下降。但治療18～24個月后，所有患者多由雄激素依賴性前列腺癌轉(zhuǎn)為雄激素非依賴性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。AIPC的臨床治療效果不佳，仍無最佳治療方案[1-2]，部分AIPC患者經(jīng)臨床治療后1年內(nèi)死亡，此疾病在治療過程中預(yù)后差，加上AIPC屬難治愈類型，因此被臨床稱為難治性前列腺癌。因AIPC發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，在治療過程中與AR基因突變、受體信號傳導(dǎo)及雄性激素等均存在關(guān)聯(lián)，治療過程中若出現(xiàn)AIPC與上述環(huán)節(jié)發(fā)生相遇，均會影響臨床治療，因此臨床單獨(dú)使用1種藥物很難達(dá)到治療效果[3]。目前臨床多采用聯(lián)合化療治療AIPC，因此如何選擇有效聯(lián)合方案已被諸多學(xué)者所關(guān)注。AIPC在臨床中的預(yù)后標(biāo)志物有PSA、乳酸脫氫酶同功酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）及血紅蛋白（HB）等；多西他賽在臨床中屬紫杉醇抗癌藥物，此藥物可快速抑制微管解聚和調(diào)節(jié)微管聚合等，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；唑來膦酸在使用過程中可降低患者并發(fā)骨并發(fā)癥（skeletal related events，SREs）的幾率，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可對腫瘤釋放的刺激因子進(jìn)行抑制[4]。本研究納入132例AIPC患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，唑來磷酸聯(lián)合多西他賽治療效果較好，明顯優(yōu)于單用多西他賽，可有效提高患者預(yù)后，改善生存質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年8月至2018年8月經(jīng)我院確診并收治的AIPC患者132例，其中男78例，女54例，年齡55～82歲，平均年齡（67.1±7.6）歲；依據(jù)數(shù)字表法分為觀察組66例，其中男26例，女40例，年齡58～81歲，平均年齡（65.7±8.9）歲；對照組36例，男18例，女30例，年齡55～82歲，平均年齡（60.3±7.3）歲。經(jīng)病理檢測證實(shí)為AIPC，且應(yīng)用ECT檢查存在骨轉(zhuǎn)移病灶；經(jīng)CT或MRI檢測顯示，惡性胸水2例、肝臟轉(zhuǎn)移3例；比較兩組患者年齡、性別及治療方法差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化療前觀察組和對照組患者均給予化療前1天、化療第1、2天均口服地塞米松片（廣東三才石岐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024276）5 mg，2次/d，化療前30 min給予西咪替丁注射液（徐州萊恩藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025601）0.6 g靜脈滴注，鹽酸異丙嗪注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022245）25 mg肌肉注射。

1.2.2 治療過程觀察組采用多西他賽注射液（湘北威爾曼制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093967）75 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注和唑來磷酸注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113138）4 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每3周1次；對照組采用多西他賽注射液（湘北威爾曼制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093967）75 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每3周1次，3周1個療程連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)觀察比較觀察組和對照組患者的治療前后的PSA水平、疼痛評分和毒性反應(yīng)以及RBC、PLT、WBC、ALT。疼痛評分采用NRS進(jìn)行評價(jià)：0分=無痛、1～3分=輕度疼痛、4～6分=中度疼痛、7～9分=重度疼痛、10=劇痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行全文數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間對比采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的PSA水平變化比較比較治療前觀察組PSA水平于對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.241，P＞0.05）；治療后對照組PSA水平顯著高于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.841，P＜0.05）。研究表明，唑來膦酸聯(lián)合多西他賽在治療激素非依賴性前列腺癌時(shí)有更好的臨床療效。見表1。

表1 兩組患者PSA水平Tab.1 PSA levels in two groups of patients ±s

表1 兩組患者PSA水平Tab.1 PSA levels in two groups of patients ±s

組別 例數(shù)PSA（μg/L）治療前 治療后66 66觀察組對照組t值P值71.9±5.3 72.1±4.9 0.241＞0.05 42.1±4.8 52.7±5.7 2.841＜0.05

2.2 治療前后兩組患者的疼痛評分治療前觀察組疼痛NRS評分與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.275，P＞0.05）；對照組治療后疼痛評分顯著高于觀察組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.245，P＜0.05）。唑來膦酸聯(lián)合多西他賽治療對于緩解患者的疼痛有很大的幫助。見表2。

2.3 比較兩組患者治療后臨床毒性反應(yīng)兩組患者治療后RBC、WBC及PLT差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ALT、靜脈炎、無尿或尿血及惡心嘔吐兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明唑來膦酸可以減少化療過程中骨髓反面的毒性反應(yīng)而對于其他方面的毒性反應(yīng)沒有影響。見表3。

表2 比較兩組治療前后的疼痛評分Tab.2 Compare the pain scores of the two groups before and after treatment ±s

表2 比較兩組治療前后的疼痛評分Tab.2 Compare the pain scores of the two groups before and after treatment ±s

組別 例數(shù)觀察組對照組t值P值66 66疼痛評分（分）治療前8.6±2.3 8.6±2.2 0.275＞0.05治療后4.3±1.5 6.2±2.1 3.245＜0.05

表3 兩組患者毒性反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of toxic reactions between two groups ±s

表3 兩組患者毒性反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of toxic reactions between two groups ±s

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數(shù)66 66 RBC（×109/L）10.91±3.3 12.16±3.7 3.92＜0.05 WBC（×109/L）1.89±0.34 3.65±0.31 4.13＜0.05 PLT（g/L）1.37±0.08 2.21±0.12 3.89＜0.05惡心嘔吐[例（%）]6（0.9）7（10.6）2.12＞0.05靜脈炎[例（%）]4（0.6）6（0.9）2.17＞0.05 ALT（U/L）40.18±1.86 40.21±1.93 1.01＞0.05無尿或尿血[例（%）]2（0.3）0（0）0.92＞0.05

3 討論

早期前列腺癌的治愈率可以達(dá)到60%，但早期前列腺癌無明顯的臨床癥狀加上中國疾病篩查體系的不完善，使許多前列腺癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)都處于了晚期[5]。晚期前列腺癌會向AIPC轉(zhuǎn)變，AIPC在治療過程中存在很大的困難，是醫(yī)療領(lǐng)域有待攻克的難關(guān)[6-7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，唑來磷酸聯(lián)合多西他賽在前列腺特異抗原、疼痛評分、毒副反應(yīng)等方面要優(yōu)于單獨(dú)使用多西他賽，這說明唑來磷酸聯(lián)合多西他賽在AIPC的治療效果上有了明顯提高。唑來磷酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。前列腺癌很容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且骨轉(zhuǎn)移部位多為盆腔、脊柱及四肢擴(kuò)散。許多前列腺癌患者最初的臨床癥狀是腰腿痛，而且隨著前列腺癌細(xì)胞在骨組織中的擴(kuò)散，患者的疼痛會越來越嚴(yán)重[8-9]。研究可看出唑來磷酸在減輕疼痛方面也有很大的作用，提示了唑來磷酸的臨床價(jià)值。唑來磷酸通過抑制破骨細(xì)胞活性和增殖來減低骨吸收，在抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移方面有很大的作用。相關(guān)研究表明唑來磷酸抑制骨轉(zhuǎn)移是通過基因調(diào)節(jié)增加細(xì)胞凋亡和降低細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)的，這也提示了骨靶向治療方向的研究對于前列腺癌的治療意義[10-11]。關(guān)于腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移靶向治療的研究，不但對于前列腺癌有著重要的意義，對于其他骨轉(zhuǎn)移腫瘤的治療也會有很大的幫助，而且會大大減輕患者的痛苦，提升患者的生活治療[12-14]。

AIPC無法通過阻斷雄性激素來達(dá)到治療的目的，這也就為治療過程增加了很多困難。多西他賽是第一個被證實(shí)能夠延長AIPC患者生存時(shí)間的化療藥物，在臨床治療上已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但化療藥物的治療途徑和治療方式不足以達(dá)到根治前列腺癌的目的。從唑來磷酸的臨床療效觀察，可以大膽展望前列腺癌治療的研究方向主要有三個，治療骨相關(guān)事件的藥物、生物的靶向治療藥物和免疫治療藥物。這三個方向的研究對于其他腫瘤的治療也有著重要的意義。