肖成業(yè) 楊國帥 余丹 程啟慧 孫榮道

海口市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（?？?570208）

非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）因其起病隱匿往往被患者忽略，隨著病情的進(jìn)展，所伴發(fā)的精神行為異常嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1]。研究[2]顯示，大約有1/3的缺血性腦卒中患者伴發(fā)卒中后抑郁。抑郁作為常見的精神癥狀，亦會加快認(rèn)知功能的下降[3]。因此，對于抑郁發(fā)作的VCIND患者，早期識別并有效減輕抑郁發(fā)作程度，能延緩認(rèn)知功能的進(jìn)展性加重。研究[4]發(fā)現(xiàn)，美金剛通過加強(qiáng)膽堿類遞質(zhì)的信息傳遞來改善患者的認(rèn)知功能。然而，美金剛對抑郁發(fā)作的治療效益尚不可知。本研究通過磁共振質(zhì)子波譜成像（1H-Magnetic Resonance Spectroscopy，1H-MRS）對前額葉部位的細(xì)胞代謝水平進(jìn)行評估，探討美金剛對抑郁發(fā)作的VCIND患者抑郁及認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續(xù)性納入2017年3月至2018年9月期間在?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的抑郁發(fā)作的VCIND患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為美金剛組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭顱CT或MRI檢查符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合血管源性認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且認(rèn)知功能障礙未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)；（3）存在抑郁發(fā)作；（4）近6個月無嚴(yán)重影響情緒的重大生活事故或家庭變故等外界嚴(yán)重不良事件發(fā)生；（5）近3個月未服用抗抑郁等抗精神病藥物；（6）年齡≥50歲；（7）意識清楚，能配合檢查；（8）患者及家屬同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有抑郁病史（如雙相抑郁障礙）；（2）有影響抑郁發(fā)作的非血管源性疾?。ㄈ缢哒系K、帕金森?。?；（3）存在MRI提示的可能導(dǎo)致抑郁相關(guān)部位（如前額葉）的非梗死病變（如腫瘤）；（4）既往有癡呆病史（如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆）；（5）既往有焦慮躁狂及精神障礙病史；（6）有不穩(wěn)定或嚴(yán)重疾病影響量表結(jié)果的評定；（7）伴有嚴(yán)重心臟、肺、肝臟或腎臟功能不全；（8）意識模糊。

符合入排標(biāo)準(zhǔn)的133例患者中有3例中斷藥物治療患者、2例失訪患者、2例新發(fā)影響研究結(jié)果的其他疾病患者退組，最終納入126例研究對象。其中，美金剛組63例患者，對照組63例患者。

1.2 治療方法入院后對入組患者進(jìn)行常規(guī)治療，包括抗血小板聚集藥，他汀類藥，改善循環(huán)類藥及腦血管病危險(xiǎn)因素對癥治療，持續(xù)治療至3個月。美金剛組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用美金剛（丹麥靈北藥廠：JX20120025），第1周5 mg/d，以后每周遞增5 mg，第4周達(dá)到20 mg/d，持續(xù)3個月。

1.3 檢測方法

1.3.1 磁共振影像檢測化合物濃度比值入組患者在治療前及治療3個月后分別行頭顱3.0T MRI/MRS磁共振影像檢查，使用環(huán)形極化標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈，采用Xwin-NMRI3.0及Jmrui1.3版處理軟件對圖像及波譜進(jìn)行分析。初始數(shù)值分析通過零校正、傅立葉變換、像位調(diào)動和基準(zhǔn)線校驗(yàn)后，測算代謝物包括N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylasparte，NAA）、膽堿化合物（choline-containing compounds，Cho）和肌酸（creatine，Cr）。然后通過計(jì)算兩側(cè)前額葉部位的代謝物化學(xué)位移處所對照波峰下面積積分，來計(jì)算化合物濃度的相對定量值，并計(jì)算NAA/Cr和Cho/Cr值。

1.3.2 認(rèn)知功能的檢測入組患者在治療前及治療3個月后分別使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對入組患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評定，MoCA量表包括視空間與執(zhí)行功能、語言功能、定向力、記憶力、注意力、抽象概括能力及命名共7個認(rèn)知域，總分30分。對于受教育年限＜12年的患者，在測試結(jié)果的基礎(chǔ)上加1分。MoCA量表評分≥26分評定為正常，評分＜26分評定為認(rèn)知功能障礙。

1.3.3 抑郁程度的評估入組患者在治療前及治療3個月后分別使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24對入組患者的抑郁程度進(jìn)行評估。HAMD-24采用0～4分的五級評分法：0，無；1，輕度；2，中度；3，重度；4，很重?？偡郑?分，沒有抑郁；總分8～20分，可能有抑郁；總分21～35分為輕度或中度抑郁；總分超過35分，可能為嚴(yán)重抑郁；評分越高，表示抑郁越嚴(yán)重。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較兩組患者治療后的認(rèn)知功能及抑郁癥狀。在治療3個月后對兩組患者進(jìn)行門診隨訪評定臨床效益，觀察指標(biāo)包括治療3個月后兩組患者的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24評分、MoCA評分及各分項(xiàng)分值、NAA/Cr和Cho/Cr值相對于治療前的變化值，以及兩組間上述指標(biāo)的比較。（2）統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療過程中有無出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者一般資料（年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、高脂血癥、入院時MoCA總分、入院時HAMD-24評分、入院時前額葉NAA/Cr、入院前額葉Cho/Cr、受教育程度）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 2組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristic between two groups（n=63） ±s

表1 2組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristic between two groups（n=63） ±s

變量年齡（歲）男[例（%）]吸煙[例（%）]飲酒[例（%）]高血壓[例（%）]缺血性心臟病[例（%）]糖尿病[例（%）]高脂血癥[例（%）]收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）血糖（mmol/L）受教育程度[例（%）]高中及以上文化水平初中文化水平小學(xué)及以下文化水平美金剛組58.33±6.32 25（39.6）21（33.3）17（26.9）50（79.3）18（28.5）25（39.6）45（71.4）161.06±16.05 87.88±15.46 6.05±0.51 1.82±0.31 3.29±0.34 1.02±0.32 10.19±2.24對照組57.52±6.82 27（42.8）22（34.9）19（30.1）51（80.9）16（25.3）27（42.8）43（68.2）157.33±16.20 87.38±13.99 5.93±0.51 1.76±0.26 3.27±0.37 0.94±0.31 9.87±1.58 χ2/t值1.431 0.131 0.035 0.156 0.206 0.161 0.131 0.151 1.275 0.225 1.364 1.013 0.174 1.343 0.906 P值0.155 0.717 0.851 0.693 0.650 0.688 0.717 0.698 0.205 0.822 0.175 0.313 0.862 0.182 0.367 5（7.9）24（38.1）34（54.0）7（11.1）26（41.2）30（47.7）0.368 0.133 0.508 0.544 0.716 0.476

2.2 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較兩組患者治療前比較，兩側(cè)前額葉NAA/Cr、兩側(cè)前額葉Cho/Cr及HAMD-24評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。美金剛組治療3個月后兩側(cè)前額葉NAA/Cr、Cho/Cr較治療前改善，HAMD-24評分較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。同時，美金剛組治療3個月后兩側(cè)前額葉NAA/Cr、Cho/Cr較對照組改善，HAMD-24評分較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 2組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of related indexes between two groups before and after treatment ±s

表2 2組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of related indexes between two groups before and after treatment ±s

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05，bP＜0.01；與對照組治療前比較，cP＞0.05

項(xiàng)目t值P值t值P值HAMD-24評分（分）左前額葉NAA/Cr右前額葉NAA/Cr左前額葉Cho/Cr右前額葉Cho/Cr美金剛組（n=63）治療前26.96±3.12c 1.65±0.11c 1.64±0.16c 1.13±0.17c 1.12±0.15c治療后20.68±2.57a 1.95±0.13a 1.95±0.13b 1.30±0.18a 1.30±0.18a 44.816-22.846-12.007-20.286-8.653 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001對照組（n=63）治療前26.58±2.78 1.60±0.20 1.60±0.18 1.10±0.15 1.10±0.13治療后25.65±2.79 1.64±0.28 1.64±0.30 1.12±0.15 1.14±0.29 0.561-1.618-1.529-1.652-1.559 0.396 0.111 0.131 0.104 0.124

2.3 兩組患者治療前后MoCA總分及各分項(xiàng)分值比較兩組患者治療前MoCA總分及各分項(xiàng)視空間與執(zhí)行功能、命名、定向力、注意力、語言功能、抽象概括能力、記憶力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。美金剛組治療3個月后MoCA總分及各分項(xiàng)視空間與執(zhí)行功能、命名、定向力、注意力、語言功能、抽象概括能力、記憶力較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。同時，美金剛組治療3個月后MoCA總分及各分項(xiàng)視空間與執(zhí)行功能、命名、定向力、注意力、語言功能、抽象概括能力、記憶力較對照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 藥物不良反應(yīng)在治療過程中兩組患者均無出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

表3 兩組治療前后MoCA總分及各分項(xiàng)分值比較Tab.3 Comparison of MoCA total scores and each sub-item scores between two groups ±s

表3 兩組治療前后MoCA總分及各分項(xiàng)分值比較Tab.3 Comparison of MoCA total scores and each sub-item scores between two groups ±s

注：與對照組治療后比較，aP＜0.01；與對照組治療前比較，cP＞0.05

項(xiàng)目MoCA總分視空間與執(zhí)行功能命名定向力注意力語言功能抽象概括能力記憶力美金剛組（n=63）治療前23.06±1.13c 3.77±0.72c 1.92±0.60c 4.88±0.62c 4.07±0.60c 2.09±0.49c 1.11±0.62c 3.98±0.60c治療后26.42±1.18a 4.30±0.71a 2.66±0.47a 5.60±0.58a 4.80±0.75a 2.79±0.40a 1.73±0.44a 4.79±0.40a t值-21.855-7.778-10.442-8.310-7.363-9.464-8.092-11.395 P值0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001對照組（n=63）治療前22.73±1.13 3.73±0.67 1.92±0.72 5.04±0.70 4.04±0.70 2.01±0.60 1.06±0.64 3.96±0.64治療后21.85±5.00 3.52±0.96 1.71±1.00 4.82±0.90 3.82±1.21 1.85±0.69 0.87±0.72 3.77±0.95 t值1.532 1.538 1.634 1.544 1.473 1.523 1.567 1.595 P值0.131 0.129 0.107 0.128 0.146 0.133 1.222 0.116

3 討論

腦卒中患者往往伴有高血壓、糖尿病等影響認(rèn)知功能的基礎(chǔ)疾病，由于卒中后認(rèn)知減退的隱匿性，患者常忽略非癡呆性認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)。缺血性卒中患者由于顱內(nèi)動脈慢性狹窄出現(xiàn)血流灌注不足，責(zé)任血管周圍因長期血液低灌注致缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞加速凋亡。研究[5]表明，45%的缺血性卒中患者在病情進(jìn)展的過程中出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，而且缺血性腦卒中所致的血管性認(rèn)知功能障礙常伴隨著抑郁等精神癥狀的出現(xiàn)[6]。隨著腦血管病所致神經(jīng)功能缺損癥狀的加重，抑郁患者的心理適應(yīng)能力逐漸降低，隨之出現(xiàn)一系列日常生活能力的缺失，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[7]。研究表明，抑郁程度的加重會不斷加速認(rèn)知功能的減退。如果能在疾病早期有效減輕患者的抑郁程度，勢必在一定程度上延緩患者的進(jìn)展性認(rèn)知功能損害[8]。研究[9]表明，抑郁的出現(xiàn)與細(xì)胞代謝功能降低致突觸間信號傳導(dǎo)異常有密切聯(lián)系。因此，改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝功能，增加突觸間信號傳導(dǎo)，為臨床工作者對抑郁發(fā)作的VCIND患者進(jìn)行有效治療提供思路。

研究[10]表明，血管性狹窄患者由于顱內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞長期缺血缺氧，易出現(xiàn)谷氨酸的NMDA受體異常，大量興奮性氨基酸釋放可引起致細(xì)胞內(nèi)外離子濃度異常，Na+內(nèi)流、Cl-外流及K+外流異常引起神經(jīng)細(xì)胞水腫變性死亡。同時，細(xì)胞間信息傳遞異常，5-羥色胺、多巴胺及去甲腎上腺素信號傳導(dǎo)通路異常，容易產(chǎn)生抑郁等精神行為異常[11-12]。美金剛是以3，5-二甲基-1-氨基-金剛烷鹽酸鹽為主要成分的NMDA受體拮抗劑，可以通過阻斷NMDA受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流來減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡程度，拮抗谷氨酸等興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用，發(fā)揮良好的神經(jīng)保護(hù)作用[13]。然而，國內(nèi)外有關(guān)美金剛對抑郁發(fā)作的VCIND患者的治療效應(yīng)研究甚少。研究[14]表明，認(rèn)知功能障礙患者腦細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，抑郁患者顱內(nèi)代謝水平與細(xì)胞凋亡程度密切相關(guān)。因此，對于抑郁發(fā)作的VCIND患者，細(xì)胞代謝水平的降低與抑郁發(fā)作程度有著重要的關(guān)聯(lián)。N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylasparte，NAA）是反映神經(jīng)元功能和膜磷脂代謝狀態(tài)的特征性指標(biāo)，其與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化代謝和ATP的合成有關(guān)。研究[15]表明，NAA代謝水平和抑郁嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，在治療3個月后，美金剛組患者的NAA/Cr較治療前明顯升高，HAMD評分較治療前明顯降低，提示美金剛通過加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂代謝，減輕患者的抑郁程度。同時，與對照組比較，美金剛組兩項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善，進(jìn)一步提示美金剛提高細(xì)胞代謝能力，促進(jìn)突觸間信息傳遞，有著重要的抗抑郁效應(yīng)。

血管性病變使得血管供血區(qū)長期處于血流低灌注狀態(tài)，易致相應(yīng)腦白質(zhì)區(qū)發(fā)生缺血性脫髓鞘病變，細(xì)胞間信號傳遞異常，認(rèn)知功能呈現(xiàn)快速性減退過程。研究表明，美金剛促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，降低神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度，促進(jìn)缺血性神經(jīng)細(xì)胞的功能修復(fù)[16]；亦能下調(diào)calpaincaspase-3信號通路抑制細(xì)胞的凋亡[17]，從而加強(qiáng)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)。膽堿復(fù)合物（Cho）是腦內(nèi)多種膽堿形成的總膽堿復(fù)合物，Cho水平的降低反映了神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂代謝能力的降低[18]。本研究結(jié)果顯示，在治療3個月后，美金剛組患者的Cho/Cr較治療前明顯升高，提示美金剛能增加神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的代謝，促進(jìn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，有著重要的腦保護(hù)效應(yīng)。研究表明，MoCA量表因其評估范圍廣、特異性敏感性高等特點(diǎn)，成為目前臨床上廣泛使用的認(rèn)知功能篩查量表[19]。本研究結(jié)果顯示，美金剛組患者治療3個月后，注意力、記憶力、定向力、命名、語言功能、視空間與執(zhí)行功能、抽象概括能力等7項(xiàng)認(rèn)知域及MoCA總分較治療前明顯提高。同時，美金剛組的上述指標(biāo)均較對照組顯著升高，提示美金剛通過提高細(xì)胞代謝能力，延緩細(xì)胞凋亡進(jìn)程，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)突觸的變性，促進(jìn)突觸間信息傳遞，改善認(rèn)知功能。

總之，美金剛減輕患者的抑郁癥狀和改善認(rèn)知功能可能與提高細(xì)胞代謝水平，促進(jìn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)有關(guān)，對抑郁發(fā)作的血管性認(rèn)知功能障礙患者有著良好的雙重治療效應(yīng)。因此，早期應(yīng)用美金剛對抑郁發(fā)作的VCIND患者改善認(rèn)知功能和減輕抑郁發(fā)作程度提供了治療思路。