李仕雄 許超宇 呂日英 陳茂偉

1廣西貴港市人民醫(yī)院感染性疾病科（廣西貴港 537100）；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科（南寧 530021）

馬爾尼菲藍(lán)狀菌（talaromyces marneffei，TM）舊稱(chēng)馬爾尼菲青霉菌（penicillium marneffei，PM）。在東南亞國(guó)家中，TM是繼結(jié)核桿菌和新型隱球菌之后導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者機(jī)會(huì)性感染的最主要致病菌[1]。馬爾尼菲藍(lán)狀菌?。╰alaromycosis marneffei，TSM）臨床表現(xiàn)缺乏特異性，復(fù)雜多樣[2]，尤其是未感染HIV人群合并TM的患者更容易漏診[3]。雖然目前有通過(guò)免疫色譜[4]、MALDI-TOF質(zhì)譜[5]、蛋白質(zhì)組學(xué)[6]等快速鑒定TM 的方法，但尚未能普及，臨床醫(yī)生往往難以做出早期診斷和早期治療，病死率高。廣西TSM高發(fā)于HIV/AIDS人群，而AIDS合并播散型TSM的病死率為12.2%～29.4%[7]，病死率高于大多數(shù) HIV 相關(guān)并發(fā)癥[8]。因此，對(duì)TSM患者的預(yù)后及時(shí)做出判斷非常重要。本研究通過(guò)使用Logistic回歸模型，探討TSM患者預(yù)后的影響因素，并建立預(yù)后判斷模型，為T(mén)SM患者判斷預(yù)后及選擇治療方案提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2012年1月至2017年12月住院明確診斷的121例TSM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病原學(xué)證實(shí)明確診斷且臨床資料完整患者；剔除標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)病原學(xué)證實(shí)或臨床資料不完整患者。依據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識(shí)組于2008年制定的《侵襲性真菌病的定義與診斷》[9]，將121例TSM患者分為好轉(zhuǎn)組（84例）和惡化組（37例）。預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：好轉(zhuǎn)：住院期間臨床癥狀消失或緩解，實(shí)驗(yàn)室和（或）影像學(xué)指標(biāo)改善或恢復(fù)正常；惡化：住院期間臨床癥狀無(wú)緩解或死亡，實(shí)驗(yàn)室和（或）影像學(xué)指標(biāo)無(wú)改善及放棄治療自動(dòng)出院患者。

1.2 資料收集在參考文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，收集患者的年齡、性別、基礎(chǔ)病、生化指標(biāo)、用藥方案、用藥療程、不同感染類(lèi)型等29項(xiàng)可能與TSM預(yù)后有關(guān)的指標(biāo)。所有血生化指標(biāo)均為患者剛?cè)朐簳r(shí)第一次留取的樣本為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，單因素及多因素分析均用非條件Logistic回歸模型，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）確定最佳危險(xiǎn)值。

1.4 指標(biāo)的量化連續(xù)性變量采用實(shí)測(cè)值，分類(lèi)變量具體賦值情況見(jiàn)表1。

表1 分類(lèi)資料的賦值情況Tab.1 Assignment of classified data

2 結(jié)果

2.1 一般情況121例TSM患者中男性占比77.7%（94例），女性占比22.3%（27例）。年齡：18～40歲53例，41歲及以上68例，平均年齡（43.02±12.50）歲。各感染類(lèi)型及預(yù)后情況見(jiàn)表2。

表2 121例TSM感染類(lèi)型及預(yù)后情況表Tab.2 TSM infection type and prognosis of 121 cases例

2.2 TSM預(yù)后影響因素的單因素Logistic分析以TSM患者的年齡、性別、基礎(chǔ)病、生化指標(biāo)、用藥方案、用藥療程、不同感染類(lèi)型等29個(gè)指標(biāo)為自變量，以預(yù)后為因變量，依次納入Logistic回歸模型進(jìn)行單因素分析，得到7個(gè)自變量為：年齡、舒張壓、lnPLT、MONO、UREA、用藥療程、血流感染（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 TSM預(yù)后影響因素單因素Logistic分析Tab.3 Prognostic factors of TSM univariate Logistic analysis

2.3 TSM預(yù)后影響因素的多因素Logistic分析使用前進(jìn)法（forward stepwise）對(duì)Logistic單因素分析中7個(gè)自變量進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、lnPLT、UREA、用藥療程和血流感染是TSM預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。Hosmer and Lemeshow Test擬合優(yōu)度檢驗(yàn)提示（χ2=93.174，P=0.933）該模型擬合優(yōu)度較高。

表4 TSM預(yù)后影響因素多因素Logistic分析Tab.4 prognostic factors of TSM multivariate Logistic analysis

2.4 建立預(yù)后模型利用Logistic常數(shù)項(xiàng)及回歸系數(shù)建立TSM患者預(yù)后判斷模型，其惡化概率P為其中 y=-（9.173+1.938×Age-1.164×ln-PLT+0.368×UREA-2.675×Medication+3.310×Blood infection），取值方法為：年齡（Age）：18～ 40歲取值為0；41歲及以上則取值為1。用藥療程（medication）：＜14 d取值為0；≥14 d取值為1。血流感染（blood infection）：陽(yáng)性取值為1；陰性取值為0。UREA、lnPLT取值為實(shí)測(cè)值。

2.5 利用ROC曲線尋找最佳危險(xiǎn)值根據(jù)所建立的預(yù)后判斷模型分別計(jì)算本研究中每例病例的惡化概率并繪制ROC曲線（圖1）。預(yù)后模型ROC曲線下面積為 0.812（95%CI：0.791～0.890），提示該模型擬合情況良好。經(jīng)ROC曲線計(jì)算約登指數(shù)為0.761，對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀担╟ut-off值）為21.20%為最佳危險(xiǎn)值，其對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為89.5%、86.6%。

圖1 TSM患者預(yù)后模型的ROC曲線Fig.1 ROC curve of prognosis model for TSM patients

2.6 評(píng)價(jià)預(yù)后模型的預(yù)測(cè)能力選擇2012年10月至2017年12月住院的56例經(jīng)病原學(xué)明確診斷的TSM患者作為該模型的驗(yàn)證樣本，對(duì)其預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。分別計(jì)算這56例患者的惡化概率并對(duì)其預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，P≥21.20%時(shí)預(yù)測(cè)為惡化，P＜21.20%時(shí)預(yù)測(cè)為好轉(zhuǎn)，經(jīng)與實(shí)際預(yù)后情況進(jìn)行比較后，得出結(jié)果：本研究所建立的預(yù)后模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率為91.07%，敏感性為88.24%，特異性為92.31%（AUC=0.943，95%CI：0.865 ～ 1.000，P＜0.001），模型擬合能力理想。預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際預(yù)后情況見(jiàn)表5。

表5 56例驗(yàn)證樣本預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際預(yù)后情況Tab.5 Prediction results and actual prognosis of 56 verified samples 例

3 討論

TSM缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且復(fù)雜多變，患者若未得到及時(shí)、有效治療，其病死率較高。

本組多因素回歸分析的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，年齡＞40歲患者惡化/死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，是年齡≤40歲的患者的6.945倍，其95%CI為1.917～25.157，與多數(shù)國(guó)內(nèi)報(bào)道的年齡與TSM患者預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性不一致[10]，可能與本研究中惡化組年齡＞40歲的患者占比較高有關(guān)（67.6%）。但本研究與陳興[11]對(duì)187例艾滋病合并馬爾尼菲青霉病患者的研究結(jié)果中的年齡分布趨勢(shì)相近，TSM在中老年患者的發(fā)病率比青年人高，與本研究結(jié)果一致。成年后，隨著年齡增加，人體生理機(jī)能不斷降低，免疫功能下降，抗疾病風(fēng)險(xiǎn)能力不斷減弱，導(dǎo)致疾病的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加是有可能的，這也從某種程度上說(shuō)明年齡大者更易罹患TM感染。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，血小板下降為T(mén)SM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而升高則是其保護(hù)性因素，與吳念寧等[12]研究AIDS合并TSM患者預(yù)后因素分析的結(jié)果一致。嚴(yán)重感染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮破壞，血液中血小板聚集，形成微小血栓，嚴(yán)重者出現(xiàn)DIC，血液中血小板被消耗而計(jì)數(shù)降低。同時(shí)，內(nèi)毒素血癥及免疫復(fù)合物等可導(dǎo)致骨髓造血功能抑制，血小板生成減少。故血小板降低的水平在一定程度上也反映了感染的嚴(yán)重程度，從而成為T(mén)SM患者死亡的重要危險(xiǎn)因素。

對(duì)于幾乎所有真菌（包括TSM）感染患者，早期、足量抗真菌治療有助于改善預(yù)后是不爭(zhēng)事實(shí)。本研究顯示用藥療程＞14 d是預(yù)后良好的影響因素，而與抗真菌治療方案的選擇無(wú)關(guān)。而抗真菌治療＜14 d患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加，說(shuō)明抗真菌治療時(shí)間越短，患者惡化率越高。因此，及時(shí)抗真菌治療并且堅(jiān)持足夠療程，能夠有效降低患者惡化率，當(dāng)患者出現(xiàn)臍窩樣皮疹等較明顯的TSM表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)抗真菌治療，不必等待病原學(xué)結(jié)果，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)[13]。綜上所述，TSM患者需及時(shí)、足量、足療程抗真菌治療。

本研究顯示血尿素升高為預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與李芳等[14]研究結(jié)果一致。感染能夠通過(guò)影響血流動(dòng)力學(xué)造成急性腎損傷，影響了腎小球的結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)腎小球損傷后，血尿素升高，尿素升高越明顯，提示感染愈重，預(yù)后越差。TSM患者在出現(xiàn)UREA升高時(shí)，需及時(shí)用藥保護(hù)腎功能以免出現(xiàn)腎功能進(jìn)一步惡化增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

KAWILA等[15]對(duì)泰國(guó)北部HIV感染和非HIV感染患者TM臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的回顧性研究提示感染HIV的患者，其血培養(yǎng)出TM的陽(yáng)性率比未感染HIV的患者血培養(yǎng)出TM的陽(yáng)性率要高，提示血液培養(yǎng)結(jié)果與TSM患者的病情預(yù)后是有相關(guān)性的。血和（或）骨髓TM培養(yǎng)和（或）涂片陽(yáng)性提示播散性TSM，往往意味著感染更廣泛而嚴(yán)重，容易出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)綜合征及膿毒血癥。血培養(yǎng)是早期確診TSM的最有效方法，本組研究結(jié)果提示，所有TSM患者中，血流感染惡化率最高，為41.2%（35/87），明顯高于肺部感染（21.4%）、皮膚感染（0%）及其他感染（20.0%）的惡化率，提示血流感染的TSM患者預(yù)后更差。

綜上所述，臨床上對(duì)于TSM患者的治療，首先需要注意的就是堅(jiān)持對(duì)原發(fā)病如艾滋病的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療以及針對(duì)TM的抗真菌治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能、血象情況，預(yù)防其他繼發(fā)感染等。本研究多因素Logistic回歸分析表明，年齡、lnPLT、UREA、用藥療程、血流感染是影響TSM預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于TSM，早期診斷、原發(fā)病治療和抗真菌藥物的有效應(yīng)用是降低死亡率和緩解患者痛苦的有效途徑。

本研究在多因素Logistic回歸分析的基礎(chǔ)上根據(jù)TSM患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素初步建立了預(yù)后判斷模型。通過(guò)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)所建立的模型是一個(gè)較好的TSM預(yù)后判斷模型，能較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)TSM患者的短期預(yù)后。本模型可通過(guò)計(jì)算TSM患者的預(yù)后指數(shù)，依據(jù)最佳危險(xiǎn)值初步判斷其預(yù)后情況，簡(jiǎn)單易用，對(duì)臨床醫(yī)生選擇合理的治療方案和制定科學(xué)的計(jì)劃提供依據(jù)。