楊碩鵬， 孫 博

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院， 陜西 西安710000）

小兒肺炎是常見兒科疾病, 據(jù)統(tǒng)計我國每年診斷數(shù)約2 100 萬, 死亡數(shù)7.4 萬, 是威脅最大的疾病之一[1-3]。 中成藥療效確切, 毒副作用相對較小, 臨床應(yīng)用普遍, 即使是診療方案較成熟的疾病, 中西醫(yī)結(jié)合也能為臨床治療提供更多選擇, 故本研究對桔貝合劑治療小兒肺炎進行Meta 分析,以期為合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 桔貝合劑為OTC 中成藥, 考慮其只在國內(nèi)上市使用, 故僅檢索中文數(shù)據(jù)庫, 包括CNKI、 CBM、 萬方、 維普, 關(guān)鍵詞“桔貝合劑”,全字段檢索, 模糊匹配, 使用相對寬松的方案以盡可能查全。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 （1） 隨機對照試驗或臨床對照試驗, 回顧性、 前瞻性研究不限； （2） 治療組、對照組治療差別僅為是否額外使用桔貝合劑, 接受無安慰劑對照； （3） 患者年齡小于14 歲； （4） 每個干預(yù)組至少有10 位患者； （5） 肺炎病原體、 生產(chǎn)廠家不限。

1.2.2 排除標準 （1） 小樣本藥動學(xué)研究； （2）動物試驗及早期臨床研究； （3） 與其他治療藥物的對照試驗。

1.3 文獻納入 以制定好的策略檢索數(shù)據(jù)庫后,根據(jù)Cochrane 手冊建議的方法由2 名研究人員獨自篩選納入研究, 出現(xiàn)分歧時商討, 必要時尋求相關(guān)臨床專家協(xié)助至達成共識。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過Review Manager 5.3 軟件,根據(jù)Cochrane 手冊建議選擇合適的方法進行Meta分析。 主要終點為痊愈率、 有效率, 次要終點為退熱時間、 咳嗽消失時間、 肺部體征消失時間、 胸部X 射線恢復(fù)正常時間。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 最終納入11 篇文獻, 均無藥品生產(chǎn)商贊助, 見圖1, 基本特征見表1。

圖1 文獻檢索與篩選流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

注：a 為痊愈率及有效率,b 為退熱天數(shù),c 為咳嗽消失時間,d 為肺部體征消失時間,e 為胸部X 射線恢復(fù)正常時間,f 為沒有給出具體年齡范圍

images/BZ_97_236_2482_2244_2532.png肖振白2010[4] 121（60/61） 2～13 歲 14 桔貝合劑+阿奇霉素 阿奇霉素 a,b,c,d,e趙才祥2011[5] 112（56/56） 1～8 歲 7 桔貝合劑+抗菌藥 抗菌藥 a,b,c,d,e,其他王聰菇2013[6] 128（64/64） 6 個月～8 歲 10 桔貝合劑+阿奇霉素 阿奇霉素 a鄭惠娟2014[7] 108（54/54） 3 個月～7 歲 10 桔貝合劑+利巴韋林 利巴韋林 a,b,c,d,e黎曉燕2014[8] 96（48/48） 6 個月～12 歲 7 桔貝合劑+克林霉素 克林霉素 a王永蘭2015[9] 112（56/56） 4 個月～10 歲 10 桔貝合劑+利巴韋林 利巴韋林 a,b,c,d,e張偉杰2016[10] 82（42/40） 5～10 歲 14 桔貝合劑+紅霉素 紅霉素 b,c鄭惠娟2017[11] 108（54/54） 4 個月～7 歲 10 桔貝合劑+利巴韋林 利巴韋林 a,b,c,d,e傅利民2018[12] 82（41/41） 5 個月～5 歲 10 桔貝合劑+利巴韋林 利巴韋林 a,b,c,d,其他王婧2018[13] 97（51/46） （3.21±0.41f）歲 10 桔貝合劑+阿奇霉素 阿奇霉素 a,b,c,d,e李建華2018[14] 116（58/58） 3～12 歲 8 桔貝合劑+阿奇霉素 阿奇霉素 b,c,d,e,g,其他

2.2 Meta 分析

2.2.1 痊愈率 共納入9 篇文獻, 964 例患者,I2=46%, 為中度異質(zhì)性、 二分類數(shù)據(jù), 故采用MH 法、 固定效應(yīng)模型, OR=2.79 （2.13 ～3.36）,差異顯著 （P ＜0.05）, 合并風(fēng)險差RD = 0.24[0.18, 0.30], 折算成NNT （需要治療人數(shù),1/RD） 為4.17, 即每4.17 例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用桔貝合劑時, 就會多出1 例痊愈數(shù)。 見圖2。

圖2 痊愈率Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of cure rates

2.2.2 有效率 共納入9 篇文獻, 964 例患者,I2=26%, 為低度異質(zhì)性、 二分類數(shù)據(jù), 故采用MH 法、 固定效應(yīng)模型, OR=5.16 （3.32 ～8.01）,差異顯著 （P ＜0.05）, 合并風(fēng)險差RD = 0.18[0.14, 0.22], 折算成NNT 為5.56, 即每5.56 例菏澤在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用桔貝合劑時, 就會多出1 例有效數(shù)。 見圖3。

圖3 有效率Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of effective rates

2.2.3 退熱時間 共納入9 篇文獻, 938 例患者,I2=76%, 為高度異質(zhì)性、 連續(xù)性數(shù)據(jù), 故采用倒方差法、 隨機效應(yīng)模型, MD = -1.17 （-1.36,-0.98）, 差異顯著（P＜0.05）, 但未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。 見圖4。

圖4 退熱時間Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of defervescence time

2.2.4 咳嗽消失時間 共納入9 篇文獻, 938 例患者, I2=91%, 為高度異質(zhì)性、 連續(xù)性數(shù)據(jù), 故采用倒方差法、 隨機效應(yīng)模型, MD = - 1.84（-2.23, -1.46）, 差異顯著（P＜0.05）, 但未找到異質(zhì)性來源。 見圖5。

圖5 咳嗽消失時間Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of the disappearance time of cough

2.2.5 肺部體征消失時間 共納入8 篇文獻, 856例患者, I2=89%, 為高度異質(zhì)性、 連續(xù)性數(shù)據(jù),故采用倒方差法、 隨機效應(yīng)模型, MD = -2.33（-2.88, -1.78）, 差異顯著（P＜0.05）, 但未找到異質(zhì)性來源。 見圖6。

圖6 肺部體征消失時間Meta 分析Fig.6 Meta-analysis of the disappearance time of pulmonary signs

2.2.6 胸部X 射線恢復(fù)正常時間 共納入7 篇文獻, 774 例患者, I2=69%, 為高度異質(zhì)性、 連續(xù)性數(shù)據(jù), 故采用倒方差法、 隨機效應(yīng)模型, MD=-2.00 （-2.27, -1.57）, 差異顯著（P ＜0.05）,但未找到異質(zhì)性來源。 見圖7。

圖7 胸部X 射線恢復(fù)正常時間Meta 分析Fig.7 Meta-analysis of the time for chest X-rays returning to normal

2.2.7 發(fā)表偏倚 通過Revman 5.3 軟件繪制漏斗圖（圖8）, 可知各個散點在中心線條兩側(cè)對稱分布, 即無明顯發(fā)表偏倚。 再通過Stata12 軟件進行定量檢測, 發(fā)現(xiàn)為二分類變量, N = 9, 故用Harbord 法檢測, P=0.199＞0.100, 即未檢測出發(fā)表偏倚。

3 討論

小兒肺炎綜合治療以抗感染為主, Meta 分析結(jié)果顯示聯(lián)合桔貝合劑可提高痊愈率和有效率, 而且療效提升顯著, 臨床收益高。 然而, 本研究所納入文獻均為中文期刊, 絕大多數(shù)未申請注冊, 缺少詳細的研究方法和不良反應(yīng)信息, 評價者無法對其進行有意義的偏倚風(fēng)險評估, 只能默認均為低質(zhì)量研究, 存在較高的偏倚風(fēng)險, 但痊愈率、 有效率的NNT 很低, 故依然認為該結(jié)論值得關(guān)注。

圖8 有效率漏斗圖Fig.8 Funnel plot for effective rates

在系統(tǒng)評價過程中發(fā)現(xiàn), 中成藥輔助治療可大大提高臨床療效, 但試驗設(shè)計質(zhì)量普遍不高, 表明很多潛在的優(yōu)良療法可能被忽視。 普遍臨床觀點認為, 聯(lián)合用藥可能會提升療效, 但同時又明顯增加藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生, 故需要更大的樣本量、更嚴謹?shù)脑囼炘O(shè)計, 也是相關(guān)臨床專業(yè)及循證工作者的共同努力方向。