曹世霞， 康 斐， 王永飛， 杜艷平

（1. 鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院， 河南 新鄭451100； 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院， 河南 鄭州450000；3. 新鄭市人民醫(yī)院， 河南 新鄭451100）

肺癌屬于常見惡性腫瘤, 發(fā)病率逐年增加, 其中非小細(xì)胞肺癌占80%, 其早期癥狀隱匿, 大多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期, 喪失最佳手術(shù)機(jī)會(huì)[1-2]。 目前, 針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的最主要治療手段為化療、 放療, 可有效延長(zhǎng)生存期, 其中以鉑類為基礎(chǔ)的多西他賽和順鉑（TP 方案） 仍是目前指南推薦的主要化療方法[3], 但其不良反應(yīng)嚴(yán)重,機(jī)體免疫功能受損, 導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量下降[4]。

近年來研究發(fā)現(xiàn), 在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥能增強(qiáng)機(jī)體免疫力, 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng), 提高抗腫瘤療效, 其中益氣化痰方作為經(jīng)典名方已經(jīng)廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌臨床治療[5], 但其聯(lián)合常規(guī)化療能否改善患者遠(yuǎn)期療效、 緩解不良癥狀的報(bào)道較少,具體作用機(jī)制也不明確。 腫瘤早期診斷、 轉(zhuǎn)移、 復(fù)發(fā)等與其標(biāo)志物密不可分, 其中ANGPTL 等已經(jīng)被證實(shí)與慢性炎癥刺激、 腫瘤血管生成、 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)； CYFRA21-1 是腫瘤細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段, 廣泛存在于肺癌、乳腺癌、 食管癌細(xì)胞中, 有報(bào)道指出檢測(cè)血清兩者水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌早期診斷、 療效、 預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值[6-7]。 因此, 本研究探討益氣化痰方聯(lián)合TP 方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效,以明確聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用價(jià)值, 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014 年5 月至2017 年5 月在新鄭市人民醫(yī)院接受治療的104 例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象, 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組, 每組52 例, 其中觀察組男29 例, 女23 例；年齡46 ～79 歲, 平均年齡（67.5±4.3） 歲； 吸煙35 例, 不吸煙17 例； ECOG 評(píng)分中0 ～1 分39 例,2～3 分13 例； 病理分期中Ⅲ期33 例, Ⅳ期19 例；腺癌46 例, 鱗腺癌6 例, 而對(duì)照組男32 例, 女20例； 年齡42 ～77 歲, 平均年齡（66.8±4.8） 歲；吸煙38 例, 不吸煙14 例； ECOG 評(píng)分中0 ～1 分42 例, 2～3 分10 例； 病理分期中Ⅲ期35 例, Ⅳ期17 例； 腺癌47 例, 鱗腺癌5 例, 2 組在性別、年齡、 是否吸煙、 ECOG 評(píng)分、 病理分期、 腫瘤類型上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05） 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)。 （1） 經(jīng)病理診斷證實(shí)為ⅢB 期或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌； （2） 預(yù)計(jì)生存期大于6 個(gè)月； （3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn), 患者及家屬對(duì)本研究方案均知情, 并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn), （1）病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者或合并其他腫瘤； （2） 臨床資料不全； （3） 中途退出； （4） 無完整隨訪記錄。 本研究經(jīng)鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 給藥 對(duì)照組接受TP 方案, 化療時(shí)先靜脈滴注昂丹司瓊以減輕化療相關(guān)性嘔吐和惡心, 多西他賽注射液（深圳萬樂藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052067）, 劑量70 mg/m2, 加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中, 緩慢靜脈滴注2 ～4 h； 順鉑（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375）, 劑量25 mg/m2, 溶于500 mL 5%葡萄糖注射液中, 緩慢靜脈滴注2～4 h。 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣化痰方, 組方黨參30 g、 白術(shù)20 g、 茯苓20 g、 貓爪草30 g、 枇杷葉10 g、 浙貝母10 g、 仙鶴草10 g、 枳殼10 g、 麥冬10 g、 甘草6 g, 化療期間同步服用, 溫水煎服, 每天1 劑,早晚各1 次。 2 組以21 d 為1 個(gè)療程, 共3 個(gè)療程。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 臨床療效 化療結(jié)束時(shí)依據(jù)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)——RECIST 1.1[8], 對(duì)患者進(jìn)行臨床療效評(píng)估, 包括（1） 完全緩解, 所有病灶消失；（2） 部分緩解, 病灶體積減少≥50%； （3） 病情穩(wěn)定, 病灶體積減少＜50%或增加≤25%； （4） 進(jìn)展或惡化, 病灶體積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶。 總有效率=[（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)] ×100%。

1.3.2 免疫功能 于治療前后采集患者外周靜脈血, 以EDTA 為抗凝劑處理, 得到抗凝全血, 再以淋巴細(xì)胞分離液處理, 得到外周血單核細(xì)胞（PBMC）, 流式細(xì)胞儀（美國(guó)Becton-Dickinson 公司）檢測(cè) 外 周 血T 細(xì) 胞 亞 群 指 標(biāo) （CD3+、 CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+） 及NK 細(xì)胞。

1.3.3 血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平 于治療前后采集患者外周靜脈血, 3 000 r/min 離心5 min,冷凍保存（-70 ℃）, ELISA 法檢測(cè)血清ANGPTL2、CYFRA21-1 水平, 相應(yīng)試劑盒購(gòu)自聯(lián)科生物科技有限公司, 操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.4 生存質(zhì)量及預(yù)后隨訪 參考Karnofsky（KPS） 功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9], 評(píng)估患者化療前、化療結(jié)束時(shí)患者生存質(zhì)量。 預(yù)后隨訪包括無進(jìn)展生存期（患者初次接受本研究化療起, 直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、 死亡的時(shí)間）、 總生存期（患者初次接受本研究化療起, 直至死亡或末次隨訪的時(shí)間）, 均采用電話回訪或定期復(fù)查方式。

1.3.5 不良反應(yīng) 根據(jù)美國(guó)NCI 制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]來評(píng)價(jià)2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料以百分率表示, 組間比較采用卡方檢驗(yàn)、Fisher 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)； 計(jì)量資料以） 表示,組間比較采用t 檢驗(yàn)； 繪制Kaplan-Meiers 生存曲線, 并進(jìn)行Log-rank 單因素檢驗(yàn)。 P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）, 見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）， n=52］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）， n=52］

2.2 免疫功能指標(biāo) 治療后, 觀察組CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+、 NK 細(xì) 胞 顯 著 升 高 （ P ＜0.05）, CD8+顯著降低（P＜0.05）, 與對(duì)照組比較亦然（P＜0.05）, 見表2。

表2 2 組免疫功能指標(biāo)比較s， n=52）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups ±s， n=52）

表2 2 組免疫功能指標(biāo)比較s， n=52）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups ±s， n=52）

注：與同組治療前比較,*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,＃P＜0.05

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2.3 ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平 治療后, 2 組ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平顯著降低（P＜0.05）,以觀察組更明顯（P＜0.05）, 見表3。

表3 2 組ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平比較s， n=52）Tab.3 Comparison of ANGPTL2 and CYFRA21-1 levels between the two groups ±s， n=52）

表3 2 組ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平比較s， n=52）Tab.3 Comparison of ANGPTL2 and CYFRA21-1 levels between the two groups ±s， n=52）

注：與同組治療前比較,*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,＃P＜0.05

images/BZ_86_236_2115_1194_2215.png觀察組 6 421.6±1 479.2 3 760.5±1 123.9*＃ 19.2±3.3 10.9±2.5*＃對(duì)照組 6 296.1±1 551.1 4 513.7±1 284.5* 18.7±5.1 13.4±3.0*

2.4 KPS 評(píng)分 化療結(jié)束時(shí), 觀察組KPS 評(píng)分顯著升高 （P ＜0.05）, 與對(duì)照組比較亦然 （P ＜0.05）, 見表4。

表4 2 組KPS 評(píng)分比較（s， n=52）Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groupss， n=52）

表4 2 組KPS 評(píng)分比較（s， n=52）Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groupss， n=52）

注：與同組化療前比較,*P＜0.05；與對(duì)照組化療結(jié)束時(shí)比較,＃P＜0.05

images/BZ_86_236_2770_1194_2819.png觀察組 76.8±11.3 89.5±8.2*＃對(duì)照組 76.1±12.1 80.7±14.4

2.5 無進(jìn)展生存期、 總生存期 所有患者均順利完成治療, 中途無退出, 隨訪過程中無失訪病例,隨訪時(shí)間6～24 個(gè)月, 中位隨訪時(shí)間8 個(gè)月。 觀察組中位無進(jìn)展生存期為8.6 個(gè)月, 顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的4.5 個(gè)月（P＜0.05）； 觀察組中位總生存期為11.3 個(gè)月, 而對(duì)照組為10.6 個(gè)月, 2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）, 見圖1。

圖1 無進(jìn)展生存期（A）、 總生存期（B） 生成曲線Fig.1 Generation curves for progression-free survival（A） and overall survival （B）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組骨髓抑制、 肝功能損傷發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）, 2 組胃腸道異常、 神經(jīng)毒性、 皮下組織異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）, 見表5。

3 討論

目前, 非小細(xì)胞肺癌常用化療藥物除了對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用外, 還可造成機(jī)體NK 細(xì)胞、 T淋巴細(xì)胞數(shù)下調(diào), 引起患者免疫功能損傷, 其損傷程度與患者預(yù)后存在顯著相關(guān)性[11], 近年來發(fā)現(xiàn),在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥能明顯提高患者臨床療效和生存質(zhì)量。 中醫(yī)將肺癌病因歸于“正氣先虛,邪毒入侵, 致使肺氣瘀積, 肅降無權(quán), 痰濁內(nèi)生故”, 多發(fā)于中老年患者, 患者機(jī)體表現(xiàn)為氣陰兩虛、 正氣不足、 臟腑機(jī)能衰退、 肝腎虧虛, 肝氣瘀積, 氣虛則導(dǎo)致無力、 津液運(yùn)輸異常, 導(dǎo)致筋脈淤阻, 痰瘀阻絡(luò), 煉液而為痰, 燥熱犯肺[12], 故屬于本虛標(biāo)實(shí)之癥, 治療時(shí)應(yīng)以益氣、 化痰為主, 幫助機(jī)體行氣通絡(luò), 扶正祛邪, 盡早祛除痰液。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n=52］Tab.5 Comparison of occurance rates of adverse reactions between the two groups ［case （%）， n=52］

益氣化痰方中黨參健脾益氣、 養(yǎng)血生津； 茯苓、 白術(shù)扶正祛邪、 消腫抗癌、 滲濕利水、 健脾和胃； 甘草緩急止痛、 補(bǔ)脾益氣； 貓爪草止咳祛痰、消腫抗癌； 浙貝母、 枳殼行氣化痰、 清熱止咳散結(jié)； 枇杷葉化痰止咳、 清解肺熱、 降逆止嘔； 仙鶴草健胃收斂解毒； 麥冬益陰潤(rùn)燥、 清肺降火, 諸藥共奏益氣養(yǎng)陰、 扶正祛邪、 行氣通絡(luò)、 消腫抗癌功效, 對(duì)氣陰兩虛的非小細(xì)胞肺癌患者具有標(biāo)本兼治的作用, 現(xiàn)代藥理研究表明[13-15], 益氣化痰方中黨參、 茯苓、 麥冬、 仙鶴草等能刺激骨髓造血干細(xì)胞增殖及分化, 促進(jìn)T 細(xì)胞成熟, 并誘導(dǎo)其向CD4+T 細(xì)胞分化, 增強(qiáng)NK 細(xì)胞殺傷活力, 促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖, 激活機(jī)體特異性免疫, 從而增強(qiáng)免疫功能, 抑制腫瘤誘發(fā)和突變； 楊新妹等[16]采用益氣化痰方聯(lián)合化療來治療非小細(xì)胞肺癌, 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能有效改善患者免疫功能, 減少不良反應(yīng)發(fā)生, 提高生活質(zhì)量； 李賽凱等[17]報(bào)道, 益氣扶正療法抗癌效果能明顯抑制移植瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)； 本研究發(fā)現(xiàn), 聯(lián)合用藥后CD3+、 CD4+、 NK 細(xì)胞明顯上升, CD8+明顯下降, 與上述報(bào)道相符。 此外,黨參不僅可促進(jìn)T 成熟, 還能通過增強(qiáng)抗原提呈方式來產(chǎn)生大量效應(yīng)T 細(xì)胞, 從而發(fā)揮更廣泛的腫瘤殺死作用。

現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)研究證實(shí), 腫瘤微環(huán)境的血管異常新生、 慢性炎癥刺激對(duì)其發(fā)病、 進(jìn)展、 治療有著重要作用[18], 其中ANGPTL2 能通過誘導(dǎo)慢性炎癥刺激來增加皮膚鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型中致癌風(fēng)險(xiǎn),腫瘤細(xì)胞中其異常高表達(dá)可增加腫瘤血管生成、 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換, 促進(jìn)腫瘤的淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 程亮等[19]發(fā)現(xiàn), 非小細(xì)胞肺癌患者血清其水平明顯高于健康人群, 并且與病情分期、 病灶轉(zhuǎn)移密切相關(guān)； CYFRA21-1 已成為非小細(xì)胞肺癌病情診斷和預(yù)后評(píng)估的重要血清腫瘤標(biāo)志物, 蒲嘉澤等[20]報(bào)道, 中藥聯(lián)合NP 方案化療能有效提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效, 降低血清其水平, 改善患者遠(yuǎn)期生存情況。 本研究發(fā)現(xiàn), 治療后觀察組血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平明顯下降, 表明益氣化痰方能有效增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能, 直接發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用； 通過改善線粒體損傷來抑制細(xì)胞糖酵解途徑, 這也是腫瘤細(xì)胞新陳代謝的重要途徑； 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的能量代謝障礙和慢性炎癥, 從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境； 抑制EMT, 從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[21]。

另外, 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組, 而且遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果顯示前一組生存質(zhì)量評(píng)分更優(yōu), 無進(jìn)展生存期有所延長(zhǎng)； 2 組胃腸道異常、 神經(jīng)毒性、皮下組織異常發(fā)生率無明顯差異, 但觀察組骨髓抑制、 肝功能損傷發(fā)生率低于對(duì)照組, 表明益氣化痰方能有效加強(qiáng)機(jī)體免疫功能, 提高相關(guān)淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞水平, 而且方中益氣活血藥物還可緩解化療藥物對(duì)肝臟的毒性作用, 發(fā)揮保肝功效, 改善骨髓抑制和肝功能損傷, 與上述分析和張潤(rùn)萍[22]報(bào)道一致。 綜上所述, 益氣化痰方聯(lián)合TP 方案治療非小細(xì)胞肺癌時(shí), 能有效改善化療所致免疫損傷,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能, 提高抗腫瘤療效, 降低血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平, 減少不良反應(yīng)發(fā)生,提高化療期間生存質(zhì)量, 延長(zhǎng)患者生存期。