肖鴻，宋世丘

一種制備頭孢呋肟鈉的方法

肖鴻，宋世丘

（珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519000）

介紹了一種頭孢呋肟鈉的制備方法。配制頭孢呋肟酸溶液、鈉離子液，配制鈉離子溶液同時(shí)滴入結(jié)晶溶劑中結(jié)晶。該方法得到的晶體顆粒均勻，結(jié)晶度好，穩(wěn)定性也得到提高。

頭孢呋肟鈉；制備方法；結(jié)晶；雙滴法

頭孢呋肟鈉屬于第二代頭孢菌素類抗生素藥物，其抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌有效，包括流感嗜血桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬以及某些吲哚陽性變性桿菌等。

頭孢呋辛鈉在酸、堿、水、溫度、光等因素影響下，易發(fā)生相應(yīng)的降解，在儲存和使用過程中，其粉末的顏色都會不同程度地發(fā)生改變（由白色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色或黃綠色），藥物在儲存條件、包裝運(yùn)輸條件以及臨床使用方法等諸多因素的影響下穩(wěn)定性發(fā)生了改變，這種變化不僅影響了藥物的外觀形狀，而且產(chǎn)生的雜質(zhì)極有可能與藥品的不良反應(yīng)有關(guān)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。因此開發(fā)改進(jìn)頭孢呋辛鈉工藝，對提高產(chǎn)品穩(wěn)定性很有意義。本文目的是提供一種新的制備頭孢呋肟鈉的方法，該方法獲得的頭孢呋肟鈉晶體顆粒均勻、結(jié)晶度好且穩(wěn)定性高。

1 技術(shù)背景

頭孢呋肟鈉（又名頭孢呋辛鈉）是頭孢呋肟的鈉鹽，其分子結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 頭孢呋肟鈉結(jié)構(gòu)圖

頭孢呋肟鈉對β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，對幾乎所有的標(biāo)準(zhǔn)酶和從臨床分離的陰性桿菌中提取的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其穩(wěn)定性不亞于第三代頭孢菌素，許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌包括革蘭氏陽性和陰性菌均對其敏感，這些優(yōu)點(diǎn)使其成為治療革蘭氏陰性菌或革蘭氏陰陽性菌混合感染的首選用藥。此外，頭孢呋肟鈉還具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如蛋白結(jié)合率低、游離血濃度高、體內(nèi)分布廣、組織滲透性好、肌注生物利用度高、腎毒性較低等特點(diǎn)。

2 頭孢呋肟鈉的制備工藝

2.1 現(xiàn)有技術(shù)的制備工藝

目前已有的制備頭孢呋肟鈉的方法是先合成頭孢呋肟酸，然后將頭孢呋肟酸與鈉離子結(jié)合而得到頭孢呋肟鈉，即先分別配制酸液和鈉離子溶液，結(jié)晶時(shí)先將酸液加入至結(jié)晶溶液中，再滴加鈉離子溶液，結(jié)晶后洗滌。該方法制備的頭孢呋肟鈉晶體顆粒不是很均勻且顆粒大小很難控制，結(jié)晶度差，穩(wěn)定性也有待進(jìn)一步提高。

2.2 新開發(fā)的制備工藝

新開發(fā)的制備頭孢呋肟鈉的方法是先配置好鈉液和酸液，同時(shí)滴加到結(jié)晶底液中結(jié)晶、過濾、洗滌干燥，最后得到產(chǎn)品。步驟如下：①配制鈉離子溶液（醋酸鈉和乳酸鈉）。乙醇100 mL，水5 mL，4 g醋酸鈉，11.2 g 乳酸鈉，溶解備用。②配制酸液。40 g頭孢呋肟酸，300 mL丙酮+10 mL水，溶解，加入2.8 g活性炭，攪拌20 min，40 mL丙酮+2.4 mL水洗碳，濾液備用。③結(jié)晶。備乙醇200 mL，將鈉離子溶液和酸液同時(shí)滴加到乙醇中，約30 min滴加完畢，控溫27～29 ℃。④過濾。洗液、干燥，得到產(chǎn)品。

采用X射線衍射儀（D/max-3A）對所得的頭孢呋肟鈉進(jìn)行結(jié)晶度分析，結(jié)果如圖2所示，其中批次71109006的結(jié)晶度為60%，批次11082901的結(jié)晶度為61.81%。

2.3 與原有工藝過程進(jìn)行對比

原有技術(shù)中制備頭孢呋肟鈉的方法，包括以下步驟：①配制鈉離子溶液（醋酸鈉和乳酸鈉）。20 mL水，5.12 g醋酸鈉，9.2 g乳酸鈉，溶解備用。②配制酸液。40 g頭孢呋肟酸，240 mL丙酮+20 mL水，溶解。加入活性炭4 g，攪拌20 min，40 mL+2.4 mL水洗碳，濾液備用。③結(jié)晶。酸液中加入乙醇180 mL，慢攪拌，30 min將鈉離子溶液滴加到酸液中，控溫28～31 ℃。④過濾。洗液、干燥，得到產(chǎn)品。采用X射線衍射儀（D/max-3A）對所得的頭孢呋肟鈉進(jìn)行結(jié)晶度分析，結(jié)果如圖3所示，71109002批次的結(jié)晶度為48.83%，71109003批次的結(jié)晶度為46.31%。

圖2 71109006和 11082901批頭孢呋肟鈉X射線衍射圖

圖3 71109002和71109003批的頭孢呋肟鈉X射線衍射圖

3 結(jié)束語

本文用雙滴法（酸液和鈉離子液同時(shí)滴加的方式）替換了把鈉離子溶液滴加到酸液的方法，采用雙滴法得到的產(chǎn)品晶體顆粒均勻，結(jié)晶度好。而且可以通過調(diào)整鈉離子溶液和酸液的滴加速度來控制晶型大小，所以要得到合適的晶型，需適當(dāng)?shù)乜刂频渭铀俣?。通過加速試驗(yàn)表明，雙滴法所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高，40 ℃加速30 d符合藥典（2010版）要求。此外，本發(fā)明還具有以下優(yōu)點(diǎn)：①通過優(yōu)化溶解頭孢呋肟酸使用的溶劑，更利于酸的溶解；②優(yōu)化晶體洗液的配比，使其更適合新工藝，可以在有限的洗滌次數(shù)內(nèi)洗去雜質(zhì)，更有效地洗滌產(chǎn)品，使pH值合格；③工藝對操作要求不是太高，易于生產(chǎn)控制，產(chǎn)品結(jié)晶度好；④采用該工藝收率提高2%，節(jié)減成本；⑤工業(yè)生產(chǎn)周期可以節(jié)省2 h。

R942

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.16.055

2095－6835（2019）16－0126－02

〔編輯：嚴(yán)麗琴〕