馮 雯，郭轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，許永生，高 雅，盧星如，雷軍強*

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730000)

2018年歐洲癌癥調(diào)查結(jié)果顯示，乳腺癌占全部癌癥患者的13.4%，其檢出率、死亡率均占女性惡性腫瘤第一位[1]。Suresh等[2]認為僅用免疫組織病理分型不能充分揭示乳腺癌的表型異質(zhì)性。腫瘤異質(zhì)性與腫瘤的發(fā)展進程、分型分期、轉(zhuǎn)移侵襲機制、分子標志物、耐藥性以及個體化治療均有一定關(guān)系。MR體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion， IVIM)模型的出現(xiàn)提高了對于乳腺癌的綜合診斷效能。本文對IVIM在乳腺癌中的應用進展進行綜述。

1 乳腺癌IVIM成像理論基礎(chǔ)

組織水分子擴散受限，則微循環(huán)灌注增加，二者變化呈雙指數(shù)模式衰減，構(gòu)成非高斯擴散運動模型。IVIM雙指數(shù)模型公式[3]為：Sb/S0=(1-f)×exp(-bD)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中b為擴散系數(shù)，Sb和S0分別表示b為某一數(shù)值和0時的信號強度，f表示灌注分數(shù)，D表示慢池擴散，D*表示快池擴散。通常b>170 s/mm2時利用單指數(shù)公式先獲得D值，b=0時獲得S0，進一步計算f值，最后得出D*值。

一般以b=200 s/mm2為界，設(shè)置3個以上b，b<200 s/mm2反映灌注效應，b>200 s/mm2反映擴散效應。Pereira等[4]認為，b較小時ADC值受血流灌注的影響較大，ADC值較高，但高b值時圖像扭曲，信噪比降低，干擾ADC測值。Ei Khouli等[5]發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤的標準化ADC值較ADC絕對值更低，前者的AUC為0.92，后者AUC為0.84，表明標準化ADC值可提高診斷乳腺惡性腫瘤的效能。

D值代表水分子擴散效應。Liu等[6]發(fā)現(xiàn)乳腺癌、乳腺良性病變、乳腺正常組織的D值依次增高，差異有統(tǒng)計學意義，且乳腺癌組織的微循環(huán)灌注增加；D值與容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)呈弱負相關(guān)，與南聰慧等[7]的結(jié)果相似。乳腺癌血管壁較脆弱，通透性高，物質(zhì)交換速率快，導致Ktrans和Kep值較大。Barton等[8]同樣證實乳腺癌的D值低于乳腺良性病變，且D值的診斷效能高于f值。ADC值易受微循環(huán)灌注和水分子擴散的影響，故D值小于ADC值。而Panek等[9]發(fā)現(xiàn)乳腺良性和惡性病變ADC值、D值、分布擴散系數(shù)(distributed diffusion coefficient, DDC)值差異均無統(tǒng)計學意義。以上研究結(jié)果存在差異，有待大樣本多中心研究進一步證實。

D*值表示微灌注效應。研究[8,10]發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病變D*值高于良性病變。而Liu等[6]認為乳腺良性病變的D*值高于惡性病變；約50%乳腺癌和正常乳腺組織體素內(nèi)無假擴散效應和腫瘤異質(zhì)性，推測IVIM模型僅適用于分析特定區(qū)域，而非對整個腫瘤進行分析。D*值會隨b值不同而異，取低b值(0～50 s/mm2)時，假擴散易被低估，故在0～50 s/mm2中至少要包含2個b值[11]。b<200 s/mm2時，D*值大于10倍D值，表明D*對信號衰減的敏感度較高。此外，Cho等[12]認為D*值具有評估乳腺癌預后的能力。

f值也可表示微灌注效應。有學者[7,9]認為乳腺惡性病變f值高于良性病變，血流豐富的惡性腫瘤f值較高；而Tamura等[13]認為乳腺良惡性病變的f值無差異。影響f值的因素較多。Pang等[14]發(fā)現(xiàn)f值與b值的選擇相關(guān)，且存在一個節(jié)點值：當b=750 s/mm2時，f值在正常組織及腫瘤中幾乎無差別；b<750 s/mm2時，f值隨b值增大而增大；而b>750 s/mm2時，f值隨b值增大而減小。f值對所采用的最大b值及其來自非高斯效應的采樣敏感；Lemke等[15]認為設(shè)定較短TE時，f值減小。

2 乳腺癌IVIM成像的臨床應用

2.1 鑒別乳腺良惡性病變 乳腺IVIM成像在不同條件下的可重復性和敏感度較好，可提高MRI診斷乳腺良惡性病變的準確率[16]。X線篩查致密型乳腺癌準確率較差；超聲受操作者影響較大；動態(tài)對比增強(dynamic contrast enhanced, DCE)-MRI的動態(tài)增強曲線特異度較低；IVIM可彌補以上方法的不足[10]。DCE-MRI所測Ktrans的特異度低于D值[6]。DWI可克服DCE-MRI的局限性；而IVIM更優(yōu)于DWI，利用多b值分離組織的單純水擴散和微循環(huán)灌注，無須使用對比劑[17]，可用于腎功能受損患者。IVIM還可利用直方圖描述腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性[12]。Mao等[10]認為，單指數(shù)模型中，ADC值受水分子擴散和毛細血管微循環(huán)灌注的影響；Baron等[8]認為ADC值受微循環(huán)灌注的影響隨b值降低而增大。相同b值下，IVIM可通過檢測f值而彌補DWI的不足[18]。研究[16]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI鑒別乳腺良惡性病變的敏感度為90.1%，特異度為70.2%，準確率為82.8%；與IVIM聯(lián)合，檢測乳腺惡性病變的敏感度、特異度、準確率分別為88.8%、85.1%及87.5%，表明二者聯(lián)合可提高診斷乳腺良惡性病變的特異度和準確率。IVIM還可用于識別侵襲性乳腺癌的生物學特征及預測預后[19]。

2.3 乳腺癌分型及預后 2017年國際專家共識明確指出，乳腺腫瘤特征由組織學分級、增殖指數(shù)以及影響雌激素受體(estrogen receptor， ER)陽性的腫瘤化療等因素共同組成[22]。ER、孕激素受體(progestrone receptor， PR)、人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2， Her-2)均通過影響血管的生成而影響D值[23-25]。Lee等[26]發(fā)現(xiàn)，不同乳腺癌組織學分級、腫瘤亞型的D值第75百分位數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義；乳腺癌ER(+)組的D值明顯低于ER(-)組；ER(-)組D值第50、75、90百分位數(shù)和偏度系數(shù)高于ER(+)組；ER(+)組和ER(-)組的D值第10、25百分位數(shù)差異無統(tǒng)計學意義；Her-2(-)組的D偏度系數(shù)高于Her-2(+)組，即乳腺惡性病變、乳腺良性病變、正常組織的D值逐漸增加；而D*的均值、第75和90百分位數(shù)、偏度和峰度與導管原位癌的病灶大小相關(guān)(P=0.03、0.03、0.03、0.01、0.01)。Sun等[27]認為D值與腫瘤組織學分級和Ki-67表達呈負相關(guān)。Kim等[28]指出，與正常組織相比，乳腺癌D值較低，高Ki-67組的D值低于低Ki-67組；癌組織與正常組織的D*差異無統(tǒng)計學意義(P=0.20)，Her-2(-)組的D值低于其他類型。Barton等[8]也得出類似的結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)乳腺癌D值與Ki-67呈顯著負相關(guān)。Wang等[25]則認為高Ki-67水平腫瘤和Her-2(-)腫瘤中，IVIM模型顯示較低的D值；Ki-67≤14%組的D*第10百分位數(shù)值高于Ki-67>14%組(P=0.03)[26]。不同研究結(jié)果存在差異，有待進一步觀察。

2.4 乳腺非腫塊樣強化病變(non-mass-like enhancement, NME) 乳腺NME缺乏典型影像學表現(xiàn)，臨床易漏診、誤診。IVIM模型對診斷乳腺NME具有重要價值。張?zhí)煸碌萚29]納入經(jīng)病理證實的20例乳腺良性NME患者(20個病灶)和27例惡性NME患者(30個病灶)，發(fā)現(xiàn)惡性NME的D值小于良性NME；惡性NME的f值大于良性NME；良惡性NME的D*值差異無統(tǒng)計學意義(P=0.59)；ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，D值的AUC最大(0.91)；提示IVIM參數(shù)中D、f值有助于乳腺NME良惡性病變的鑒別，其中D值診斷價值最高。

2.5 乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC) Kim等[30]研究表明D值可預測NAC的療效。Che等[17]采用Miller & Payne分級系統(tǒng)將乳腺癌患者分為病理完全反應(pCR)和非病理完全反應(non-pCR)組，發(fā)現(xiàn)NAC前pCR組f值明顯高于non-pCR組(P=0.05)，D值、D*值無差異；經(jīng)2個周期NAC后，pCR組D值高于non-pCR組(P<0.01)，pCR組f值低于non-pCR組(P=0.02)；D值A(chǔ)UC為0.85[95%CI(0.67,0.96)]，f值A(chǔ)UC為0.77[95%CI(0.58,0.91)]，D*值A(chǔ)UC為0.58[95%CI(0.38,0.76)]；提示D值具有最佳預測價值，其閾值為0.163×103mm2/s時，診斷乳腺惡性病變的敏感度和特異度分別為100%和73.7%。但也有研究[12]發(fā)現(xiàn)pCR組D值低于non-pCR組(P<0.05)。另有研究[30]顯示NAC前后D*值和f值的測量可重復性較差，觀察者間一致性也較差，提示利用IVIM模型評估NAC療效尚需進一步深入研究。

3 小結(jié)

目前D值在轉(zhuǎn)移灶中是否與乳腺癌原發(fā)灶有同源性表現(xiàn)、IVIM能否鑒別轉(zhuǎn)移性乳腺癌和原發(fā)性乳腺癌均有待研究。D*值受b值的個數(shù)、圖像信噪比以及計算方法的影響；IVIM場強及計算方法對NAC的影響、IVIM參數(shù)對乳腺癌分子亞型的早期監(jiān)測價值等尚不明確。受成像技術(shù)限制，IVIM無法確切描述微觀組織血流灌注情況，如何優(yōu)化b值、采用標準化掃描方案和后處理，還需擴大樣本量進一步研究。