李剛 蔡秀芳

摘 要：就我國(guó)化學(xué)原料藥的制備工藝作簡(jiǎn)要分析，為后來(lái)研究者提供一個(gè)了解的平臺(tái)。

關(guān)鍵詞：原料藥；制備工藝

隨著我國(guó)科學(xué)進(jìn)步的發(fā)展，人民生活水平的提高，對(duì)于生活質(zhì)量的追求也越來(lái)越高，這也促進(jìn)我國(guó)制藥工業(yè)的不斷發(fā)展和提高，但是制藥工業(yè)的水平距離人民群眾的實(shí)際需求還有著一定的差距，特別是在硬件方面（比如制藥工業(yè)所需要的場(chǎng)地、制藥過(guò)程中所必備的工具和機(jī)器）、軟件方面（比如制藥工業(yè)所需要的技術(shù)和某些方面），這些方面距離西方發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)的制藥水平還有著一定的差距，這也導(dǎo)致了在制藥過(guò)程會(huì)出現(xiàn)一些各種各樣的情況出現(xiàn)。基于這些情況的出現(xiàn)，我國(guó)藥品的監(jiān)管部門(mén)在2005年，經(jīng)研究并頒發(fā)了《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，以這個(gè)文件為藍(lán)本，用于指導(dǎo)我國(guó)原料藥的研制和開(kāi)發(fā)，從而進(jìn)一步促進(jìn)我國(guó)原料藥工業(yè)的研制和開(kāi)發(fā)，不斷朝著進(jìn)步的方向發(fā)展，從而推薦我國(guó)制藥工業(yè)的水平不斷地國(guó)際先進(jìn)國(guó)家的制藥水平靠近。

1 概述

制藥工藝是一項(xiàng)公認(rèn)的技術(shù)要求高、操作過(guò)程復(fù)雜的工作，操作過(guò)程中稍加疏忽，就有可能出現(xiàn)各種不安全因素，直接威脅制藥工作人員的生命健康及人身安全?！痘瘜W(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年），這個(gè)指導(dǎo)原則是在根據(jù)制藥過(guò)程當(dāng)中，對(duì)于藥物的實(shí)際屬性進(jìn)行了通盤(pán)考慮的基礎(chǔ)之上來(lái)制定，是對(duì)于原料藥品制藥工業(yè)所需要的工藝的一個(gè)根本性的指導(dǎo)文件，具有重要的理論意義和實(shí)踐價(jià)值。它雖然沒(méi)有對(duì)制藥過(guò)程可能會(huì)出現(xiàn)的所有問(wèn)題進(jìn)行羅列，但是對(duì)于原料藥制造過(guò)程中出現(xiàn)的一般性問(wèn)題都進(jìn)行了詳盡的論述，從而推動(dòng)我們制藥工作的進(jìn)一步發(fā)展。

2 原料藥制備研究的一般過(guò)程

原料藥的制備過(guò)程主要包括以下六個(gè)步驟，分別是：1）確定目標(biāo)化合物；2）設(shè)計(jì)出適宜的合成路線(xiàn)圖；3）制備完成出目標(biāo)化合物；4）對(duì)于結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行確證；5）對(duì)于工藝進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化；6）中試放大研究以及最終進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。這6個(gè)步驟向我們完整的展現(xiàn)出原料藥制備的一個(gè)過(guò)程，具體到原料藥制備的實(shí)踐當(dāng)中卻不一定是完全的根據(jù)上面六個(gè)步驟來(lái)進(jìn)行的，在實(shí)踐的操作過(guò)程中，需要對(duì)藥品完全的熟悉，尤其是藥品的性質(zhì)等。打個(gè)比方來(lái)說(shuō)，比如在打算進(jìn)行研制某種藥物時(shí)，必然要預(yù)見(jiàn)之后將要進(jìn)行的批量化生產(chǎn)來(lái)進(jìn)行預(yù)評(píng)估，這樣才能保證后期推入市場(chǎng)的可能性，而且除此以外，在產(chǎn)品研發(fā)的整個(gè)生命周期當(dāng)中，我們需要了解到原料藥的制備工作屬于最基礎(chǔ)最基本的工作，這就要求我們?cè)俸笃诘难兄坪烷_(kāi)發(fā)當(dāng)中必須保證安全系數(shù)在一個(gè)比較高的水平。當(dāng)前我們的化學(xué)藥品種類(lèi)繁多，為了不斷地深化藥品的質(zhì)量，確保各級(jí)群眾的用藥安全，必須對(duì)每種藥品進(jìn)行詳盡的分析和了解之后，才能加大開(kāi)發(fā)力度進(jìn)行下一步的使用。

3 原料藥制備研究的基本內(nèi)容

3.1 工藝的選擇

要想進(jìn)一步的提高原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，就必須在工藝設(shè)計(jì)的選擇上、如何開(kāi)展具體的實(shí)施上下功夫，針對(duì)這篇文章討論的化學(xué)原料藥，筆者認(rèn)為最重要的就是要選擇好化學(xué)反應(yīng)以及另一個(gè)重要的分離純化方法。隨著科技的進(jìn)步和制備工業(yè)的發(fā)展，就目前而言有機(jī)合成化學(xué)可以說(shuō)是發(fā)展到比較高的程度了，幾乎可以這樣認(rèn)為所有的結(jié)構(gòu)分子，我們可以通過(guò)各種各樣的反應(yīng)都把他給制備出來(lái)。所以說(shuō)筆者認(rèn)為，不能把能不能進(jìn)行反應(yīng)作為一個(gè)難題來(lái)看待，而如何選擇反應(yīng)確實(shí)一個(gè)以往容易被忽視的問(wèn)題，甚至可以這樣認(rèn)為，所謂工藝選擇上存在的根本性問(wèn)題就是如何選擇一個(gè)恰如其分的好反映！如何把看起來(lái)復(fù)雜的分離純化方法簡(jiǎn)單化之就可以被認(rèn)為是一個(gè)很好的策略。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學(xué)原料藥的制備是從一些純度相對(duì)不高的商業(yè)化原料和試劑開(kāi)始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應(yīng)當(dāng)具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱(chēng)，其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)有公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)作為參考，申報(bào)注冊(cè)時(shí)應(yīng)一并提供相關(guān)的參考文獻(xiàn)。如果不能提供相關(guān)研究文獻(xiàn)，則要作為全新化合物對(duì)待，應(yīng)對(duì)其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進(jìn)行全面研究，并建立必要的過(guò)程控制方法和終點(diǎn)檢查標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究資料應(yīng)與其他申報(bào)資料一并提供。有些時(shí)候，溶劑對(duì)于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴(yán)重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對(duì)原料的固體形態(tài)會(huì)產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān)，因此，溶劑的變化可能會(huì)造成藥品有效性甚至安全性的變化。

3.3 制備工藝的過(guò)程控制和中間體要求

在整個(gè)藥品制備生命周期的初期，必須要對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行詳盡的檢查，每個(gè)中間環(huán)節(jié)中都要進(jìn)行或是簡(jiǎn)單或是復(fù)雜的表征；隨著工藝技巧的嫻熟以及工作經(jīng)驗(yàn)方面的不斷累加，我們發(fā)現(xiàn)在工藝整個(gè)環(huán)節(jié)當(dāng)中的關(guān)鍵性反應(yīng)和重要的中間體逐漸地呈現(xiàn)在我們眼前。在進(jìn)行申報(bào)注冊(cè)的時(shí)候，必須要把過(guò)程控制的關(guān)鍵性部分、中間體的關(guān)鍵性步驟、以及最終出廠(chǎng)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)能夠建立起來(lái)了。在這里需要特意強(qiáng)調(diào)的是，如果只想著依靠最后的產(chǎn)品質(zhì)檢是很難能夠控制住原料藥的質(zhì)量關(guān)的，必須要在生產(chǎn)藥品的中間環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的控制，我們要從保證藥品質(zhì)量、最大程度上的減少藥品當(dāng)中存在的雜質(zhì)角度出發(fā)來(lái)考慮問(wèn)題，因此，筆者認(rèn)為應(yīng)該從以下幾個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)加以控制：1）反應(yīng)物品的選擇、所選擇試劑的質(zhì)量以及純度都需要采取必要的加以控制。2）必須搭建起對(duì)于中間體建立過(guò)程的方法控制過(guò)程。3）對(duì)于生產(chǎn)工藝的過(guò)程采取嚴(yán)格的驗(yàn)證。4）對(duì)于原料藥的終點(diǎn)進(jìn)行嚴(yán)格的進(jìn)行。

在整個(gè)的制備過(guò)程當(dāng)中，對(duì)于距離終端產(chǎn)物越近的反應(yīng)，那么對(duì)于原料藥最終的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生越大的影響效果。所以我們需要對(duì)于反應(yīng)和粗品的一個(gè)純化過(guò)程采取必要的詳盡解釋。這些細(xì)則解釋主要包含以下的內(nèi)容：制備的過(guò)程分析、粗品最終的生產(chǎn)率、粗品最終純度的檢驗(yàn)方法等等。

4 結(jié)語(yǔ)

在原料藥的制備工藝過(guò)程中，如果我們僅僅認(rèn)為只要生產(chǎn)出符合相關(guān)要求的原料藥即可的話(huà)，這種想法是嚴(yán)重不可取的。我們必須將次納入到保證藥品安全、老百姓使用可靠且有效、藥品質(zhì)量安全可控的前提和背景下來(lái)進(jìn)行考慮才行。同時(shí)，某種驗(yàn)收合格的制備工藝只有在持續(xù)不斷地生產(chǎn)出穩(wěn)定的、同時(shí)符合質(zhì)量嚴(yán)格要求的產(chǎn)品之時(shí)，才能被認(rèn)為是一個(gè)合格的制備工藝?；谝陨显颍?yàn)證工作成為了在整個(gè)工藝研究必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)，作為藥品的生產(chǎn)企業(yè)，必須把工藝驗(yàn)證工作作為藥品生產(chǎn)以及監(jiān)督整個(gè)生命周期的生命線(xiàn)來(lái)看待，對(duì)于工藝驗(yàn)證給予嚴(yán)格的重視，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性，盡最大可能地降低藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中所存在的安全隱患。

參考文獻(xiàn)

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