李剛 蔡秀芳

摘 要：就我國化學(xué)原料藥的制備工藝作簡要分析，為后來研究者提供一個了解的平臺。

關(guān)鍵詞：原料藥；制備工藝

隨著我國科學(xué)進(jìn)步的發(fā)展，人民生活水平的提高，對于生活質(zhì)量的追求也越來越高，這也促進(jìn)我國制藥工業(yè)的不斷發(fā)展和提高，但是制藥工業(yè)的水平距離人民群眾的實際需求還有著一定的差距，特別是在硬件方面（比如制藥工業(yè)所需要的場地、制藥過程中所必備的工具和機(jī)器）、軟件方面（比如制藥工業(yè)所需要的技術(shù)和某些方面），這些方面距離西方發(fā)達(dá)國家先進(jìn)的制藥水平還有著一定的差距，這也導(dǎo)致了在制藥過程會出現(xiàn)一些各種各樣的情況出現(xiàn)?；谶@些情況的出現(xiàn)，我國藥品的監(jiān)管部門在2005年，經(jīng)研究并頒發(fā)了《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，以這個文件為藍(lán)本，用于指導(dǎo)我國原料藥的研制和開發(fā)，從而進(jìn)一步促進(jìn)我國原料藥工業(yè)的研制和開發(fā)，不斷朝著進(jìn)步的方向發(fā)展，從而推薦我國制藥工業(yè)的水平不斷地國際先進(jìn)國家的制藥水平靠近。

1 概述

制藥工藝是一項公認(rèn)的技術(shù)要求高、操作過程復(fù)雜的工作，操作過程中稍加疏忽，就有可能出現(xiàn)各種不安全因素，直接威脅制藥工作人員的生命健康及人身安全?！痘瘜W(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年），這個指導(dǎo)原則是在根據(jù)制藥過程當(dāng)中，對于藥物的實際屬性進(jìn)行了通盤考慮的基礎(chǔ)之上來制定，是對于原料藥品制藥工業(yè)所需要的工藝的一個根本性的指導(dǎo)文件，具有重要的理論意義和實踐價值。它雖然沒有對制藥過程可能會出現(xiàn)的所有問題進(jìn)行羅列，但是對于原料藥制造過程中出現(xiàn)的一般性問題都進(jìn)行了詳盡的論述，從而推動我們制藥工作的進(jìn)一步發(fā)展。

2 原料藥制備研究的一般過程

原料藥的制備過程主要包括以下六個步驟，分別是：1）確定目標(biāo)化合物；2）設(shè)計出適宜的合成路線圖；3）制備完成出目標(biāo)化合物；4）對于結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行確證；5）對于工藝進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化；6）中試放大研究以及最終進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。這6個步驟向我們完整的展現(xiàn)出原料藥制備的一個過程，具體到原料藥制備的實踐當(dāng)中卻不一定是完全的根據(jù)上面六個步驟來進(jìn)行的，在實踐的操作過程中，需要對藥品完全的熟悉，尤其是藥品的性質(zhì)等。打個比方來說，比如在打算進(jìn)行研制某種藥物時，必然要預(yù)見之后將要進(jìn)行的批量化生產(chǎn)來進(jìn)行預(yù)評估，這樣才能保證后期推入市場的可能性，而且除此以外，在產(chǎn)品研發(fā)的整個生命周期當(dāng)中，我們需要了解到原料藥的制備工作屬于最基礎(chǔ)最基本的工作，這就要求我們再后期的研制和開發(fā)當(dāng)中必須保證安全系數(shù)在一個比較高的水平。當(dāng)前我們的化學(xué)藥品種類繁多，為了不斷地深化藥品的質(zhì)量，確保各級群眾的用藥安全，必須對每種藥品進(jìn)行詳盡的分析和了解之后，才能加大開發(fā)力度進(jìn)行下一步的使用。

3 原料藥制備研究的基本內(nèi)容

3.1 工藝的選擇

要想進(jìn)一步的提高原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，就必須在工藝設(shè)計的選擇上、如何開展具體的實施上下功夫，針對這篇文章討論的化學(xué)原料藥，筆者認(rèn)為最重要的就是要選擇好化學(xué)反應(yīng)以及另一個重要的分離純化方法。隨著科技的進(jìn)步和制備工業(yè)的發(fā)展，就目前而言有機(jī)合成化學(xué)可以說是發(fā)展到比較高的程度了，幾乎可以這樣認(rèn)為所有的結(jié)構(gòu)分子，我們可以通過各種各樣的反應(yīng)都把他給制備出來。所以說筆者認(rèn)為，不能把能不能進(jìn)行反應(yīng)作為一個難題來看待，而如何選擇反應(yīng)確實一個以往容易被忽視的問題，甚至可以這樣認(rèn)為，所謂工藝選擇上存在的根本性問題就是如何選擇一個恰如其分的好反映！如何把看起來復(fù)雜的分離純化方法簡單化之就可以被認(rèn)為是一個很好的策略。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學(xué)原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業(yè)化原料和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應(yīng)當(dāng)具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱，其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)有公開發(fā)表的文獻(xiàn)作為參考，申報注冊時應(yīng)一并提供相關(guān)的參考文獻(xiàn)。如果不能提供相關(guān)研究文獻(xiàn)，則要作為全新化合物對待，應(yīng)對其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進(jìn)行全面研究，并建立必要的過程控制方法和終點檢查標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究資料應(yīng)與其他申報資料一并提供。有些時候，溶劑對于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴(yán)重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對原料的固體形態(tài)會產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān)，因此，溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性的變化。

3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

在整個藥品制備生命周期的初期，必須要對生產(chǎn)的每個環(huán)節(jié)進(jìn)行詳盡的檢查，每個中間環(huán)節(jié)中都要進(jìn)行或是簡單或是復(fù)雜的表征；隨著工藝技巧的嫻熟以及工作經(jīng)驗方面的不斷累加，我們發(fā)現(xiàn)在工藝整個環(huán)節(jié)當(dāng)中的關(guān)鍵性反應(yīng)和重要的中間體逐漸地呈現(xiàn)在我們眼前。在進(jìn)行申報注冊的時候，必須要把過程控制的關(guān)鍵性部分、中間體的關(guān)鍵性步驟、以及最終出廠產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)能夠建立起來了。在這里需要特意強(qiáng)調(diào)的是，如果只想著依靠最后的產(chǎn)品質(zhì)檢是很難能夠控制住原料藥的質(zhì)量關(guān)的，必須要在生產(chǎn)藥品的中間環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的控制，我們要從保證藥品質(zhì)量、最大程度上的減少藥品當(dāng)中存在的雜質(zhì)角度出發(fā)來考慮問題，因此，筆者認(rèn)為應(yīng)該從以下幾個環(huán)節(jié)來加以控制：1）反應(yīng)物品的選擇、所選擇試劑的質(zhì)量以及純度都需要采取必要的加以控制。2）必須搭建起對于中間體建立過程的方法控制過程。3）對于生產(chǎn)工藝的過程采取嚴(yán)格的驗證。4）對于原料藥的終點進(jìn)行嚴(yán)格的進(jìn)行。

在整個的制備過程當(dāng)中，對于距離終端產(chǎn)物越近的反應(yīng)，那么對于原料藥最終的質(zhì)量會產(chǎn)生越大的影響效果。所以我們需要對于反應(yīng)和粗品的一個純化過程采取必要的詳盡解釋。這些細(xì)則解釋主要包含以下的內(nèi)容：制備的過程分析、粗品最終的生產(chǎn)率、粗品最終純度的檢驗方法等等。

4 結(jié)語

在原料藥的制備工藝過程中，如果我們僅僅認(rèn)為只要生產(chǎn)出符合相關(guān)要求的原料藥即可的話，這種想法是嚴(yán)重不可取的。我們必須將次納入到保證藥品安全、老百姓使用可靠且有效、藥品質(zhì)量安全可控的前提和背景下來進(jìn)行考慮才行。同時，某種驗收合格的制備工藝只有在持續(xù)不斷地生產(chǎn)出穩(wěn)定的、同時符合質(zhì)量嚴(yán)格要求的產(chǎn)品之時，才能被認(rèn)為是一個合格的制備工藝?；谝陨显?，驗證工作成為了在整個工藝研究必不可少的一個環(huán)節(jié)，作為藥品的生產(chǎn)企業(yè)，必須把工藝驗證工作作為藥品生產(chǎn)以及監(jiān)督整個生命周期的生命線來看待，對于工藝驗證給予嚴(yán)格的重視，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性，盡最大可能地降低藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中所存在的安全隱患。

參考文獻(xiàn)

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