佘林 馮巖 曲靜 黃曉宇 丁林燦 盧友光

牙周疾病往往需要進(jìn)行牙周系統(tǒng)治療或需要輔助使用抗生素或者其他方法增加療效[1]。

益生菌是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，能產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱。人體內(nèi)有益生菌種類繁多，與口腔相關(guān)的益生菌主要有乳桿菌等。乳桿菌部分菌種或亞型具有強(qiáng)致齲性，而部分菌種或亞型則具有益生特性[2]。目前，有的學(xué)者認(rèn)為在進(jìn)行牙周系統(tǒng)治療的時(shí)候使用益生菌有利于促進(jìn)新的口腔生物膜形成[3]。本研究收集益生菌治療牙周病的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其治療效果。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于益生菌治療牙周炎的隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：患有慢性牙周炎的患者；③干預(yù)措施：干預(yù)組給予益生菌制劑與齦下刮治和根面平整(SRP)治療，對(duì)照組僅接受齦下刮治和根面平整治療；④結(jié)局指標(biāo)：牙周指數(shù)(PI)，牙齦指數(shù)(GI)，探診出血指數(shù)(BOP)，探診深度(PD)，附著喪失(CAL)，牙齦卟啉單胞菌(Pg)菌數(shù)、中間普氏菌(Pi)菌數(shù)、放線桿菌(Aa)菌數(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)或不全的文獻(xiàn)；②非英文、非中文文獻(xiàn)；③干預(yù)組和對(duì)照組接受除益生菌與牙齦刮治以外的治療；④研究對(duì)象合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中刊數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：牙周炎、益生菌、乳酸桿菌、隨機(jī)對(duì)照研究；英文檢索詞：periodontitis，periodontal therapy，probiotics，lactobacillus，randomized controlled trial。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

2 位研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、提取資料與結(jié)果核對(duì)，并對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。存在意見分歧時(shí)通過(guò)分析討論或根據(jù)第3位研究人員的意見解決。提取資料內(nèi)容包括：納入研究的作者、發(fā)表時(shí)間、研究例數(shù)、性別比例、治療方案與療程、結(jié)局指標(biāo)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用Excel軟件記錄文獻(xiàn)資料，RevMan 5.4進(jìn)行Meta分析。卡方檢驗(yàn)分析納入研究的異質(zhì)性。各研究之間若不存在異質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)則采用固定效應(yīng)模型分析，若存在異質(zhì)性(P<0.10，I2≥ 50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量變量采用均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)作為療效效應(yīng)量，以95%可信區(qū)間(95%CI)表示，顯著性界限定位P<0.05。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)177 篇，閱讀摘要初篩后剔除非動(dòng)物研究、綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、非中英文文獻(xiàn)等共147 篇。通篇閱讀后剔除其他治療方案的研究、研究對(duì)象非牙周炎患者的研究等共24 篇。最終納入研究6 篇。

2.2 納入研究的特征

6 篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，基本特征見表 1。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表 2。

表 1 納入研究的基本特征

注： T： 益生菌組； C： 安慰劑組； SRP： 齦下刮治與根面平整； ①： PI； ②： GI； ③： PD； ④： BOP； ⑤： CAL； ⑥：Pg菌數(shù)； ⑦：Aa菌數(shù)； ⑧：Pi菌數(shù)

表 2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 PI下降值 共納入4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(139 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.008，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組PI下降值顯著高于安慰劑組[MD= 0.30，95%CI=(0.05，0.56)，P=0.02](圖 1)。

2.3.2 GI下降值 共納入4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(139 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組GI下降值顯著高于安慰劑組[MD= 0.35，95%CI=(0.04，0.67)，P=0.03](圖 2)。

2.3.3 BOP下降值 共納入3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(98 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.65，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組BOP下降值顯著高于安慰劑組[MD= 5.28，95%CI=(4.33，6.24)，P<0.001](圖 3)。

圖 1 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者PI改變比較的Meta分析

圖 2 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者GI改變比較的Meta分析

圖 3 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者BOP改變比較的Meta分析

2.3.4 PD下降值 共納入4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(128 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組PD下降值顯著高于安慰劑組[MD=0.37，95%CI=(0.01，0.73)，P=0.04](圖 4)。

2.3.5 CAL下降值 共納入4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(128 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組CAL下降值顯著高于安慰劑組[MD=0.34，95%CI=(0.06，0.63)，P=0.02](圖 5)。

圖 4 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者PD改變比較的Meta分析

圖 5 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者CAL改變比較的Meta分析

2.3.6Pg菌數(shù)下降值 共納入3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(100 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.84，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組Pg菌數(shù)下降值顯著高于安慰劑組[MD=1.09，95%CI=(0.37，1.81)，P=0.003](圖 6)。

2.3.7Aa菌數(shù)下降值 共納入3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(100 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組Aa菌數(shù)下降值與安慰劑組無(wú)顯著差異[MD=0.61，95%CI=(-0.07，1.29)，P=0.08](圖 7)。

2.3.8Pi菌數(shù)下降值 共納入3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(100 例患者)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示益生菌組Pi菌數(shù)下降值與安慰劑組無(wú)顯著差異[MD=0.47，95%CI=(-0.40，1.33)，P=0.29](圖 8)。

圖 6 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者Pg菌數(shù)改變比較的Meta分析

圖 7 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者Aa菌數(shù)改變比較的Meta分析

圖 8 益生菌與安慰劑對(duì)牙周炎患者Pi菌數(shù)改變比較的Meta分析

3 討 論

對(duì)于牙周病的防治在于控制菌斑和保護(hù)牙周生態(tài)系統(tǒng)。牙周病的致病菌包括牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、放線桿菌、福賽擬桿菌和螺旋體等，其在牙周袋中定植，產(chǎn)生致病酶，毒素等代謝產(chǎn)物，破壞牙周組織[10-11]，有學(xué)者認(rèn)為口腔幽門螺桿菌與慢性牙周炎基礎(chǔ)治療的療效也存在相關(guān)性[12]。在口腔中最常見的益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌。乳酸桿菌可以在牙表面定殖，和致病菌一起進(jìn)入到牙菌斑內(nèi)部，抑制致病菌生長(zhǎng)[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道,乳酸桿菌能夠抑制牙周致病菌Pg、Pi、Aa等致病菌的生長(zhǎng)[14]。雙歧桿菌是厭氧菌，對(duì)環(huán)境耐受能力較差，目前研究較為局限。

本研究共納入6 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，包含197 例牙周炎患者，干預(yù)組藥物均為含有乳酸桿菌的益生菌制劑。Meta分析結(jié)果顯示，除了接受正常的牙齦刮治外，益生菌治療組的牙周炎患者治療前后PI、GI、BOP、PD、CAL的下降值均顯著高于與安慰劑組，這提示在牙周炎患者的治療中加入益生菌具有較好的輔助治療作用。乳酸桿菌對(duì)于牙周炎的治療效果可能與其產(chǎn)生的羅氏菌素有關(guān)[15]。文獻(xiàn)報(bào)道，羅氏菌素在較廣的pH范圍內(nèi)均有較強(qiáng)的廣譜抗菌活性，并能耐受脂肪水解酶和蛋白水解酶的分解作用，同時(shí)具有抑制促炎性細(xì)胞因子的作用[16]。

在牙周炎的眾多致病菌中，Pg具有很強(qiáng)的侵襲能力，其產(chǎn)生的胞外蛋白酶會(huì)破壞牙周上皮屏障，使得牙周致病菌更容易進(jìn)入到牙周結(jié)締組織而導(dǎo)致牙周炎癥[17]。本研究發(fā)現(xiàn)益生菌治療組的牙周炎患者治療前后口腔Pg菌數(shù)下降值顯著高于安慰劑組，提示在牙周治療中，益生菌針在一定程度上抑制Pg的增殖并有效控制牙周的感染。有學(xué)者認(rèn)為不同種類病原體在侵襲過(guò)程中存在一定的拮抗作用，在牙周炎患者中Aa可以減弱Pg的侵襲能力[18]。但是本研究發(fā)現(xiàn)Aa、Pi菌數(shù)下降值與安慰劑組無(wú)顯著差異，可能與菌株之間的拮抗作用有關(guān)。

本研究的研究過(guò)程中還存在一定的局限性。本研究只納入了中文和英文文獻(xiàn)，其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)未被納入。此外，納入研究的樣本量仍不夠大，檢驗(yàn)效能可能不夠，進(jìn)而對(duì)最終的結(jié)果有一定影響。這些局限性均可能使Meta分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚，而降低結(jié)果的可靠性。綜上所述，益生菌在牙周炎的治療與預(yù)后中具有一定的輔助作用，但仍需多中心大樣本研究進(jìn)一步證明益生菌的臨床治療價(jià)值。