葉志華 董萬超 熊智萍 桂定文 黃耿 付金倫

膀胱癌按腫瘤浸潤深度的不同分為非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。NMIBC首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+術(shù)后輔助膀胱灌注化療或免疫治療。尿路上皮腫瘤的生物學(xué)特性是容易種植轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后輔助膀胱灌注化療顯得尤為重要。吉西他濱和吡柔比星是臨床上應(yīng)用較多的NMIBC膀胱灌注化療一線藥物。黃石市中心醫(yī)院2014年始選用吉西他濱行膀胱灌注化療治療NMIBC，療效顯著?，F(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

選取黃石市中心醫(yī)院2014年1月至2016年1月收治的NMIBC患者84例進(jìn)行研究，84例患者術(shù)前經(jīng)盆腔增強(qiáng)CT及膀胱鏡檢或活組織病檢均明確診斷為膀胱尿路上皮癌。按照國際抗癌聯(lián)盟2002年第6版TNM分期法，術(shù)后病理分期：Tis期4例(觀察組、對照組各2例)、Ta期15例(觀察組6例、對照組9例)、T1期65例(觀察組34例、對照組31例)。按照2004年WHO腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)：高級別34例(觀察組18例、對照組16例)、低級別50例(觀察組24例、對照組26例)。84例患者中，男69例、女15例；年齡65～91歲，平均72歲；新發(fā)腫瘤75例、復(fù)發(fā)腫瘤9例；多發(fā)腫瘤57例、單發(fā)腫瘤27例。84例患者被隨機(jī)分為觀察組42例(膀胱灌注吉西他濱)和對照組42例(膀胱灌注吡柔比星)，兩組患者的男女構(gòu)成比、平均年齡、新發(fā)腫瘤占比和多發(fā)腫瘤占比等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

二、治療方法

所有患者均由同一術(shù)者行經(jīng)尿道等離子電切術(shù)。術(shù)后即刻行膀胱灌注化療，藥物保留30 min。觀察組術(shù)后予吉西他濱1 000 mg+0.9%生理鹽水50 ml行膀胱灌注，對照組術(shù)后予吡柔比星50 mg+5%葡萄糖注射液50 ml行膀胱灌注。之后每周1次，共10次，灌注10次后每月1次，維持1年。灌注前囑患者少喝水，以免尿液生成速度加快后減少藥物保留時間。行導(dǎo)尿術(shù)，注入灌注藥物，藥物注射完畢后沿尿管推注空氣將尿管中殘留藥物注入膀胱，減少尿道炎的發(fā)生。囑更換4種體位，讓藥物充分到達(dá)膀胱所有黏膜。保留藥物40 min。

三、觀察指標(biāo)

每次灌注前詢問病史,統(tǒng)計兩組患者血尿、感染、下尿路癥狀及肝腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況，分別于術(shù)后3個月、6個月、1年、2年行膀胱鏡檢直至發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)停止復(fù)查。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用率(%)表示，運(yùn)用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率比較

觀察組和對照組2年內(nèi)均無病例死亡，存活率100%。吉西他濱組腫瘤復(fù)發(fā)率23.8%，吡柔比星組腫瘤復(fù)發(fā)率28.5%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率比較

二、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

吉西他濱組不良反應(yīng)發(fā)生率9.52%，吡柔比星組不良反應(yīng)發(fā)生率19.04%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中觀察組肉眼血尿于灌注第5次后出現(xiàn)，對照組肉眼血尿于灌注第4次及第6次后出現(xiàn)，出現(xiàn)血尿的3例患者行尿常規(guī)檢查均未見明顯感染，采取延遲灌注后血尿好轉(zhuǎn)。對照組有1例患者灌注前肝功能正常，灌注后出現(xiàn)輕度肝功能損害1次，予護(hù)肝降酶治療后好轉(zhuǎn)，直至完成灌注治療復(fù)查肝功能正常。兩組患者治療期間均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

討 論

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，其中尿路上皮腫瘤占95%以上，而在尿路上皮腫瘤中尿路上皮細(xì)胞癌占92.8%。按腫瘤生長方式可以分為NMIBC和MIBC，而NMIBC占膀胱腫瘤的2/3，尿路上皮細(xì)胞癌的生物學(xué)特性是可以沿尿路種植轉(zhuǎn)移，行經(jīng)尿道微創(chuàng)治療難以將微小病灶的癌細(xì)胞完全切除。膀胱灌注化療和免疫治療可以將微小病灶、術(shù)后殘留癌細(xì)胞等有效控制，從而預(yù)防或延遲術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤進(jìn)展。因此，NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除聯(lián)合膀胱灌注化療或免疫治療?？ń槊缡亲钣行У拿庖咧委?，但因其會引發(fā)多種并發(fā)癥，僅適用于高危膀胱癌患者，而膀胱灌注化療適用于低、中危患者以及難以行卡介苗灌注的高?；颊?。膀胱灌注化療藥物種類較多，如絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星、羥基喜樹堿以及吉西他濱[1]。

吉西他濱是一種脫氧嘧啶類似物，作用機(jī)理是抑制細(xì)胞DNA的合成，藥物進(jìn)入細(xì)胞后降解成二磷酸核苷和三磷酸核苷，抑制DNA鏈的延長，阻斷細(xì)胞增殖在S期和G1期，從而抑制細(xì)胞增殖。吉西他濱的分子量為299 Da，低于常規(guī)用于膀胱灌注的藥物如絲裂霉素(389 Da)、阿霉素(589 Da)，使其更易滲入膀胱黏膜，而分子量的大小正好足以防止人體吸收而引起全身性反應(yīng)[2]。Farr等[3]比較了吉西他濱和絲裂霉素的細(xì)胞毒性，對細(xì)胞生存能力、活性氧的形成、泌尿道上皮細(xì)胞功能以及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示吉西他濱具有較高的惡性腫瘤細(xì)胞的識別能力，而絲裂霉素則是非選擇地對所有細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。吉西他濱能刺激短暫的泌尿上皮炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，增加白介素-6、白介素-8以及白介素-1b從尿路上皮的釋放。

Prasanna等[4]研究了103例NMIBC患者，52例行卡介苗灌注、51例行吉西他濱灌注，分析兩組的中位無疾病生存期和毒性反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果卡介苗灌注組患者中位無疾病生存期為19.6個月，而吉西他濱灌注組患者中位無疾病生存期為15個月。但吉西他濱組的毒性反應(yīng)顯著少于卡介苗組(7% vs 44%,P<0.05)。研究顯示，相對于卡介苗膀胱灌注，吉西他濱具有較好的無疾病生存期及較少的毒性反應(yīng)。 Gontero等[5]進(jìn)行了一項關(guān)于吉西他濱和卡介苗治療NMIBC的2期隨機(jī)對照研究，入組的120例中危NMIBC患者中61例接受2 000 mg吉西他濱灌注，59例接受卡介苗灌注，結(jié)果顯示兩組患者都有良好效果，兩組患者的生活質(zhì)量、腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但卡介苗組的不良反應(yīng)更多。因此對于中危的NMIBC以及難以耐受卡介苗灌注的患者，吉西他濱灌注是個很好的選擇。Mohanty等[6]對卡介苗灌注失敗的NMIBC行吉西他濱(2 000 mg)膀胱規(guī)范灌注治療，結(jié)果35例接受治療的患者中21例(60%)未復(fù)發(fā)，11例(31.4%)表淺復(fù)發(fā)，但有3例進(jìn)展為MIBC。平均初次復(fù)發(fā)時間為12個月，平均腫瘤進(jìn)展時間為16個月，不良事件發(fā)生少，吉西他濱灌注治療是可以被接受的。

本組研究中，與吡柔比星膀胱灌注比較，吉西他濱膀胱灌注治療NMIBC預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。另外，吉西他濱治療NMIBC的方式多樣，如吉西他濱局部注射至膀胱基底部、吉西他濱輔助熱灌注化療以及吉西他濱與其他灌注藥物的聯(lián)合應(yīng)用等[7]，可以更好地控制腫瘤的復(fù)發(fā)，提示吉西他濱在治療NMIBC中應(yīng)用前景廣泛，值得進(jìn)一步研究。