曹莉莉 王以浪 印滇 楊莉

腎癌約占成人惡性腫瘤的2%～3%[1]，近年來我國腎癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢，而腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是最為多見的腎癌組織學(xué)類型，約占成人腎臟原發(fā)惡性腫瘤的90%[2]，約30%的患者在初診時(shí)已為晚期[3]，即使經(jīng)手術(shù)切除，約20%～30%的患者術(shù)后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，RCC對化療及放療均不敏感，對細(xì)胞因子治療的反應(yīng)率亦低于20%，預(yù)后差。近年來，血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)索拉非尼、舒尼替尼等的出現(xiàn)極大改變了腎癌的治療模式，美國食品及藥物管理局(FDA)已先后于2005年、2006年正式批準(zhǔn)索拉非尼、舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)的一線治療。

VEGFR-TKI類藥物常見的不良反應(yīng)包括甲狀腺功能減退、疲勞、高血壓、皮膚黏膜毒性反應(yīng)及消化道反應(yīng)等[4-5]。舒尼替尼致甲狀腺功能減退的發(fā)生率差別較大，前瞻性研究顯示，使用舒尼替尼的患者中有53%～85%可出現(xiàn)亞臨床或臨床甲狀腺功能減退[6]，其中50%需要采用激素替代治療[7]，而舒尼替尼和索拉非尼的作用機(jī)制和不良反應(yīng)相似。本研究探討了接受VEGFR-TKI藥物治療的mRCC患者其甲狀腺功能減退的發(fā)生率及其與療效的關(guān)系。

對象與方法

一、一般資料

入組患者均為經(jīng)病理學(xué)確診的晚期RCC；既往未接受過VEGFR-TKI治療；治療前甲狀腺功能正常；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0～1分；至少有一處符合實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)的可測量病灶；年齡>18歲且<70歲；治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；總膽紅素≤正常上限的1.5倍，血清轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的2倍；血清肌酐清除率≥50 ml/min或血清肌酐≤正常值上限的1.5倍。

二、治療方法

舒尼替尼50 mg/d口服，服4周停2周，每6周為1個服藥周期；索拉非尼每次400 mg，每天2次，持續(xù)至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。治療過程中允許出現(xiàn)兩次減量(舒尼替尼37.5 mg/d、25 mg/d；索拉非尼400 mg/d及400 mg 隔日1次)，根據(jù)美國國家癌癥研究所制定的毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第4版(NCI-CTC 4.0)進(jìn)行評價(jià)，如果出現(xiàn)4級血液學(xué)不良反應(yīng)或3/4級以上非血液學(xué)不良反應(yīng)則終止治療，待恢復(fù)至1級后減量治療，如果停藥超過14 d或者兩次減量后仍出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)則終止治療。

三、甲狀腺功能評估

甲狀腺功能評價(jià)指標(biāo)包括血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)。所有患者早晨空腹采靜脈血3 ml，送本院核醫(yī)學(xué)科，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行檢測。治療前對患者行基線評估，治療期間每4周檢測1次。本院血清TSH的正常值范圍為0.49～4.91 mIU/L，F(xiàn)T3為3.28～6.47 pmol/L，F(xiàn)T4為7.64～16.03 pmol/L。按照中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會制定的成人甲狀腺功能減退癥診治指南(2017年)[8]及美國《亞臨床甲狀腺功能減退診療指南》(2004年)對甲狀腺功能進(jìn)行分級:①亞臨床甲狀腺功能減退無需干預(yù)者：FT3、FT4均在參考值范圍內(nèi)，TSH高于正常上限但<10.0 mIU/L；②亞臨床甲狀腺功能減退需干預(yù)者：FT3、FT4均在參考值范圍內(nèi)，TSH≥10.0 mIU/L；③臨床甲狀腺功能減退：血FT3、FT4低于參考值下限。出現(xiàn)后兩種情況采用左旋甲狀腺素替代治療。

四、療效評價(jià)

療效評價(jià)指標(biāo)包括近期療效及遠(yuǎn)期療效，每2個周期通過CT或MRI等影像學(xué)檢查對患者進(jìn)行療效評估，直至病情進(jìn)展。近期療效按照RECIST1.1版進(jìn)行評價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(ORR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)為開始治療至疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間，總生存期(overall survival, OS)從開始治療至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

五、隨訪情況

末次隨訪時(shí)間為2018年6月30日，隨訪率為100%，全組患者中位隨訪時(shí)間為25.6個月(5.6～46.6個月)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，生存期分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank法，并采用Cox回歸分析對mRCC患者預(yù)后產(chǎn)生影響的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療相關(guān)甲狀腺功能減退的發(fā)生率及其他不良反應(yīng)

入組患者治療前甲狀腺功能均正常，治療過程中共有46例(57.5%)發(fā)生甲狀腺功能減退，其中亞臨床甲狀腺功能減退無需干預(yù)者11例(13.8%)，亞臨床甲狀腺功能減退需干預(yù)者11例(13.8%)，甲狀腺功能減退者24例(30.0%)，從治療開始至出現(xiàn)甲狀腺功能減退的時(shí)間為12.2～45.6周，表現(xiàn)為TSH高于正常值或(和)FT3、FT4低于正常值，其中FT3下降時(shí)間較滯后。需干預(yù)者給予左旋甲狀腺素替代治療后患者甲狀腺功能恢復(fù)良好，臨床癥狀得到改善。其他不良反應(yīng)包括疲勞、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、消化不良、口腔炎、黏膜炎性反應(yīng)和味覺障礙等，多為輕到中度。

二、治療相關(guān)甲狀腺功能減退的影響因素

分析患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，治療相關(guān)甲狀腺功能減退的發(fā)生與患者的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)分級相關(guān)(P=0.017)，而與患者的性別、年齡、T分期、轉(zhuǎn)移部位數(shù)及接受VEGFR-TKI治療的藥物種類無關(guān)(均P>0.05)。見表1。

表1 80例mRCC患者的一般資料與發(fā)生治療相關(guān)甲狀腺功能減退的關(guān)系

三、療效評估

80例患者CR 7例，PR 5例，SD 46例，PD 22例，其ORR為15.0%(12/80)，DCR為72.5%(58/80)，中位PFS為11.2個月(95%CI8.181～14.219)。甲狀腺功能正常組與甲狀腺功能減退組患者的ORR分別為8.8%(3/34)和19.6%(9/46)，DCR分別為55.9%(19/34)和84.8%(39/46)，兩組DCR比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能減退組患者的中位PFS分別為6.8和13.0個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。見圖1。甲狀腺功能正常、亞臨床甲狀腺功能減退無需干預(yù)、亞臨床甲狀腺功能減退需干預(yù)和臨床甲狀腺功能減退4組患者的DCR分別為55.9%(19/34)、72.7%(8/11)、81.8%(9/11)和91.7%(22/24)，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)；4組患者的中位PFS分別為6.8、9.3、14.0和15.6個月，組間比較，差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。見圖2。

四、mRCC患者PFS的影響因素

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析結(jié)果顯示，MSKCC分級、甲狀腺功能減退分級與患者的PFS有關(guān)(P均<0.05)。見表2。多因素分析結(jié)果顯示，MSKCC分級(RR=2.113,95%CI1.345～3.318，P=0.001)和甲狀腺功能減退分級(RR=0.732,95%CI0.584～0.918，P=0.007)是影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，其中MSKCC分級為危險(xiǎn)因素，甲狀腺功能減退為保護(hù)性因素。

圖1 甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能減退組患者的PFS比較

圖2 不同甲狀腺功能患者PFS比較

表2 mRCC患者PFS影響因素的單因素分析結(jié)果

討 論

舒尼替尼和索拉非尼均為多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期腎癌的一線治療療效顯著[9]。相關(guān)研究顯示接受舒尼替尼或索拉非尼一線治療的mRCC患者18%～85%會發(fā)生甲狀腺功能減退[10-12]，其作用機(jī)制目前尚未明確，可能由以下幾種機(jī)制共同作用導(dǎo)致：①該類藥物本身的抗VEGFR作用導(dǎo)致甲狀腺血流量減少進(jìn)而使其功能受到破壞，而甲狀腺的功能主要取決于其血流量；②通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性減少甲狀腺激素的合成，繼而導(dǎo)致甲狀腺功能減退；③抑制細(xì)胞增殖信號通路的轉(zhuǎn)染重排/乳頭狀甲狀腺癌(RET/PTC)激酶，而該酶在維持甲狀腺正常生理功能中起重要作用，可能會誘導(dǎo)甲狀腺功能減退[13-14]。

目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，對于接受舒尼替尼或索拉非尼治療的mRCC患者，治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退是治療有效的陽性預(yù)測因子[10-12，15]。本研究結(jié)果顯示，對于一線接受VEGFR-TKI治療的mRCC患者，出現(xiàn)治療相關(guān)甲狀腺功能減退是PFS延長的獨(dú)立預(yù)測因子，而且患者的DCR由55.9%升高至84.8%(P=0.004)。亞組分析顯示，隨著甲狀腺功能變化程度的增加，患者的DCR升高，中位PFS也進(jìn)一步延長。同樣MSKCC分級屬低危的患者發(fā)生甲狀腺功能減退的比例更高，中位PFS更長，這也與低?；颊咧委熜Ч?，生存時(shí)間更長相一致。

本研究中舒尼替尼和索拉非尼治療mRCC患者發(fā)生的不良反應(yīng)多為1～2級，3級以上不良反應(yīng)少，通過對癥、支持、減量或停藥處理，基本可以控制并耐受。本研究對于出現(xiàn)治療相關(guān)甲狀腺功能減退需干預(yù)者，均使用左旋甲狀腺素片替代治療，治療后絕大部分患者的甲狀腺功能恢復(fù)至正常水平，但出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者與未出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者比較，其DCR更高，中位PFS更長。由此可見，對治療相關(guān)甲狀腺功能減退患者進(jìn)行甲狀腺素片替代治療，并不影響VEGFR-TKI藥物治療的療效，以及甲狀腺功能減退對療效的預(yù)測作用，這也與Bianchi等[16]的報(bào)道相一致。

目前，關(guān)于VEGFR-TKI治療過程中發(fā)生甲狀腺功能減退與療效的報(bào)道大多源于對舒尼替尼的研究，而關(guān)于索拉非尼的相關(guān)報(bào)道較少，這兩種藥物作用機(jī)制基本相同，療效預(yù)測機(jī)制也可能相同。本研究結(jié)果顯示，舒尼替尼組和索拉非尼組患者，無論是甲狀腺功能減退的發(fā)生率還是中位PFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，甲狀腺功能減退對療效的預(yù)測作用可能適用于所有VEGFR-TKI藥物。

本研究仍存在一些局限性，如樣本量偏少、收集資料的全面性有限、未進(jìn)行總生存時(shí)間分析，且為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，還需擴(kuò)大樣本量和長期隨訪以得到比較客觀的結(jié)果。

綜上所述，VEGFR-TKI作為一線藥物治療mRCC患者療效顯著，治療過程中甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，治療相關(guān)甲狀腺功能減退是VEGFR-TKI藥物治療有效的預(yù)測因素，隨著甲狀腺功能減退程度的增加其近期療效及遠(yuǎn)期療效更佳。治療過程中甲狀腺功能的長期監(jiān)測和甲狀腺功能減退的適時(shí)干預(yù)，有助于提高治療依從性和改善患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。