王友華 馬美 田振軍

陜西師范大學體育學院（西安710119）

近些年來，隨著生活水平的提高，肥胖、高脂血癥、糖尿病日益增加，它們是誘發(fā)心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的共同土壤。心血管疾病如心肌梗死（myocardial infarction，MI）及其并發(fā)的心律失常和心力衰竭等已成為威脅人類健康的頭號殺手，一直以來都是國內(nèi)外學者研究的重點課題，但是如何治療和預防心肌梗死及其并發(fā)癥，依舊是國際眾多學者和科研工作者亟待解決的科學難題[1-3]。研究表明，運動訓練能改善心功能，臨床上已把運動作為治療與預防心肌梗死的重要干預手段，但其機制仍在探索中。本研究團隊十多年來一直致力于運動改善心血管功能的生物學機制研究，證實運動改善心血管功能與心臟神經(jīng)系統(tǒng)調控和血管功能改善密切相關[4，5]。本文在我們前期研究的基礎上，通過綜述心肌梗死后交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)重構、線粒體自噬變化與心肌梗死心臟功能惡化的相關性的研究報道，進一步論述有氧運動干預對心臟功能改善的生物學機制，為臨床實踐中心肌梗死患者的治療提供理論依據(jù)和新的視角。

1 有氧運動對心肌梗死心臟神經(jīng)系統(tǒng)調控的生物學機制

1.1 交感神經(jīng)調控與心臟功能變化

運動心臟神經(jīng)生物學領域的研究一直是心血管研究中的熱點課題。心臟受自主神經(jīng)支配，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調節(jié)心臟傳導、節(jié)律和收縮性。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)失衡往往是導致心律失常和心力衰竭的重要因素。心臟神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)、結構和受體蛋白表達的變化與心臟功能障礙和猝死密切相關。

MI后心臟自主神經(jīng)的變化包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的重構，其中交感神經(jīng)再生占主導地位；交感神經(jīng)活性增加而副交感神經(jīng)活性降低，最終造成心臟自主神經(jīng)支配的不均衡分布。心肌梗死后交感神經(jīng)重構表現(xiàn)為神經(jīng)生長和交感神經(jīng)過度支配。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應是MI后發(fā)生交感神經(jīng)重構的重要因素，心梗后的心肌壞死可導致炎癥反應，大量的內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等炎癥細胞因子在心臟中表達[6]。MI 后的炎性細胞促進神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）合成，其機制是炎性細胞因子激活核轉錄因子kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）調節(jié)炎癥反應和NGF信號通路[7]。NGF 的合成和釋放可以引發(fā)心肌梗死交感神經(jīng)重構。NGF 通過交感神經(jīng)元中的p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體和TrkA受體起作用，刺激軸突生長。信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）是心肌梗死后心臟中NGF誘導的交感神經(jīng)再生所必需的[6]。

室性心律失常是心肌梗死后心臟性猝死的常見原因，交感神經(jīng)重構會引發(fā)室性心律失常的發(fā)生[6]。因此，抑制交感神經(jīng)可以改善心肌梗死后交感神經(jīng)的重構，并且降低疾病及猝死的發(fā)生率。目前，干預交感神經(jīng)重塑及其機制的研究已經(jīng)成為熱點，為MI后室性心律失常的治療和預防提供了一個新的方向。大量研究表明，有氧運動可以降低心臟交感神經(jīng)張力，減少室性心律失常的發(fā)生[8，9]。本研究團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，MI導致心功能顯著降低，有氧運動通過活化MI后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，NOS2）和神經(jīng)型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，NOS1）來恢復β3-腎上腺素能受體/β1-腎上腺素能受體（β3-adrenergic receptor/β1-adrenergic receptor，β3-AR/β1-AR）平衡并增加β3-AR表達，從而抑制心肌交感神經(jīng)重構，有效改善MI 大鼠心臟功能[4]。炎癥反應是MI后交感神經(jīng)重構的一個關鍵方面，抗炎可以減輕MI 后交感神經(jīng)重構[10]。有文獻報道，有氧運動可減少心衰患者血液中的炎癥因子的表達，表明有氧運動對心衰患者心臟的保護作用與其抗炎作用緊密相關[11]。新近文獻報道，運動干預后轉基因鐮狀細胞小鼠中白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和ET-1 mRNA 表達減少，表明運動可以減輕這種全身性炎癥疾病狀態(tài)，運動具有抗炎作用[12]。另外，有氧運動減少了MI 大鼠左心室和比目魚肌中的干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β和TNF-α，證實了有氧運動抑制炎癥反應保護心臟和肌肉[13]。心肌梗死后有氧運動通過下調梗死灶周圍組織NGF 的表達和抑制核轉錄因子及其轉錄系統(tǒng)的激活，減少了MI后心肌炎癥反應及其連鎖效應，最終抑制MI后交感神經(jīng)重構改善心臟功能。

綜上，MI 后交感神經(jīng)的重構是導致心臟交感神經(jīng)過度興奮、惡化心肌梗死的重要因素。有氧運動通過抑制交感神經(jīng)的重構削弱交感神經(jīng)過度增生，達到改善心臟功能的效果。

1.2 副交感神經(jīng)調控與心臟功能變化

心臟副交感神經(jīng)對心臟的調節(jié)起重要作用，心臟副交感神經(jīng)支配心臟的能力降低將使自主神經(jīng)失衡，是誘導心血管疾病惡化的重要因素。目前，有關心臟副交感神經(jīng)的研究主要是在心肌缺血后特定時間的神經(jīng)形態(tài)及其分布的改變，而對MI后副交感神經(jīng)重構及運動干預對其的影響還需進一步研究。

有文獻報道，MI 后副交感神經(jīng)的形態(tài)和分布發(fā)生了與交感神經(jīng)相似的變化[14]。在豬的心梗模型中發(fā)現(xiàn)，MI后發(fā)生了副交感神經(jīng)失支配的現(xiàn)象。大鼠急性心肌梗死可以引起交感神經(jīng)激活過度，降低了副交感神經(jīng)的張力，觀察膽堿能神經(jīng)分布后發(fā)現(xiàn)，心梗后右室副交感神經(jīng)纖維密度逐漸下降，與MI早期易發(fā)生心源性猝死的時間相對應[14]，說明自主神經(jīng)失衡與心源性猝死關系密切。另有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后交感神經(jīng)過度激活，副交感神經(jīng)活性降低，則心率變異性（heart rate variability，HRV）下降（自主神經(jīng)失衡），發(fā)生室性心律失常[15]。大量文獻表明，心梗后張力反射敏感性和心率變異性降低越大的患者，惡性心律失常和猝死的發(fā)生率就會明顯增加。

有學者發(fā)現(xiàn)，MI 后有氧運動可以提高心臟副交感神經(jīng)的興奮性同時降低交感神經(jīng)興奮水平，提示有氧運動對交感神經(jīng)的抑制作用及對副交感神經(jīng)的活化效應。老年心肌梗死患者早期進行運動訓練后，運動貯量明顯提高，自主神經(jīng)調節(jié)和心率變異性改善，心肌梗死猝死率及病死率降低，患者無明顯不良反應，生活質量提高[16]。本研究團隊先前已經(jīng)證實，有氧訓練可提高大鼠心臟功能，上調膽堿能神經(jīng)和M2毒蕈堿乙酰膽堿受體（M2muscarinic acetylcholine receptor，M2receptor），推測有氧運動造成心臟功能的改變與運動誘導心臟副交感神經(jīng)調控能力改變有關[17]。而且，有氧運動可以逆轉高脂血癥導致的心肌膽堿能神經(jīng)和M2受體降低，活化副交感神經(jīng)，改善心臟功能[18]。并且有氧運動可以上調心梗大鼠內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和下調心梗大鼠TNFα的表達，提高心臟負性肌力和降低炎癥反應[5，19]。在此基礎上，最新研究發(fā)現(xiàn)有氧運動上調心肌梗死大鼠副交感神經(jīng)M2受體和α7煙堿乙酰膽堿受體（α 7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR），提高副交感神經(jīng)支配能力，進而改善心臟功能（此數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。有氧運動激活α7nAChR 引發(fā)膽堿能抗炎途徑，導致心梗大鼠TNF-α的表達降低。據(jù)報道α7nAChR 在內(nèi)皮細胞的增殖中上調，并且α7nAChR 敲除的小鼠血管生成減弱[20]。推斷運動通過上調α7nAChR 促進血管生成，從而恢復壓力反射功能，尤其是迷走神經(jīng)活動，進而改善心臟功能。運動可以上調心臟中的神經(jīng)型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和eNOS，從而引起大鼠心臟中M2受體基因的表達增加，此機制可能是運動提高副交感神經(jīng)活性的重要因素[21，22]。有氧運動通過提高大鼠副交感神經(jīng)張力和增強副交感神經(jīng)抗炎效應來改善MI 心功能。有氧運動作用機制還有待進一步深入研究。

心肌梗死的惡化常伴隨著心臟副交感神經(jīng)支配的降低或失活，有氧運動作為有效提高心臟副交感神經(jīng)的干預措施，對于心肌梗死患者的康復意義重大。有氧運動對心血管疾病患者副交感神經(jīng)調節(jié)影響的深入研究將為從副交感神經(jīng)的角度預防和治療心肌梗死提供新的思路和靶點。

2 有氧運動對心肌梗死心臟線粒體自噬調控的生物學機制

線粒體質量控制系統(tǒng)對于維持線粒體功能至關重要。在細胞器水平上，包括線粒體生物合成，融合和裂變，自噬。細胞通過自噬機制選擇性地降解線粒體的途徑稱為線粒體自噬。

正常情況下，心肌細胞的自噬水平很低。在動物心肌梗死模型中，自噬增強，自噬體標記物微管相關蛋白1 輕鏈3Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3Ⅱ，LC3Ⅱ）、P62 和組織蛋白酶D 表達均上調；自噬在心肌梗死1周后顯著激活，在心肌梗死后3周形成自噬體[23]。研究顯示，在心肌梗死過程中，自噬的調控主要是通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）來激活并控制的，AMPK 被磷酸化后激活自噬通路，致使自噬反應增強，進而促進心肌細胞的存活[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在心梗早期階段，AMPK/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路激活，自噬上調，從而維持心肌細胞的穩(wěn)態(tài)，改善心臟功能[25]。心肌梗死可以誘發(fā)氧化應激，從而導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的大量產(chǎn)生，進而引起自噬；ROS可以介導自噬生成過程中的各個信號通路，是自噬的主要誘導者[26-28]。心肌梗死再灌注階段通過Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase class Ⅲ，ClassⅢPI3K）/Beclin1 途徑進一步激活自噬，Beclin1 過度激活，心肌細胞自噬大量上調，這會抑制自噬小體和溶酶體的融合，所以形成的自噬體增多并不能被及時清除而聚集在胞質內(nèi)，自噬流被明顯抑制，最終啟動凋亡通路，造成細胞死亡，引起心臟收縮功能障礙最終導致心力衰竭[25]。雖然自噬標記物Beclin1的表達增多會過度激活自噬，對心肌細胞起到損傷作用，但具體的信號通路需要繼續(xù)研究證實。新近研究得出，心肌梗死導致大鼠心力衰竭，自噬流和線粒體功能受損[29]。另有文獻報道，大鼠心肌梗死后LC3II/微管相關蛋白1輕鏈3I（microtubule-associated protein 1 light chain 3I，LC3I）的水平升高，心肌線粒體和自噬小體的數(shù)目增加，Parkin活性的降低導致線粒體自噬流障礙以及正常形態(tài)破壞[30]。MI后衰老心臟的線粒體自噬信號相關蛋白LC3II 和P62 上調以及假定激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin表達抑制。PINK1/Parkin的低表達表明LC3II和P62蛋白水平的積累來自LC3Ⅱ轉換的抑制，暗示自噬體降解阻斷[31]。在心梗后不同的階段，自噬會發(fā)揮不同的效應。心梗前期，激活的自噬對心肌是有利的，而自噬后期，過度激活的自噬會導致細胞死亡。所以自噬在心肌梗死中所起的作用存在很大爭議。自噬是將來預防和治療心臟疾病的潛在途徑，尋找有效的手段調控線粒體自噬，可能是防治心肌梗死的新策略。

有氧運動介導心肌梗死后的過度激活的自噬，對于預防和治療心血管疾病有重要參考價值。有文獻報道，有氧運動顯著降低家兔MI組中的LC3Ⅱ表達，并且導致MI 組中LC3Ⅱ與LC3Ⅰ的比例較低，但并未改變假手術組的比例，說明運動改善了MI 兔的心臟功能，促進心肌梗死后堆積的自噬體的降解[32]。又有數(shù)據(jù)顯示，短時間運動可以調節(jié)老年心梗小鼠線粒體自噬標志物，包括激活PINK1/Parkin 表達以及降低LC3Ⅱ和P62 水平，PINK1 將Parkin 募集到線粒體，引發(fā)線粒體自噬[31]。最近發(fā)現(xiàn)小鼠在心肌梗死后進行運動訓練，能改善心臟自噬流，之后線粒體數(shù)量減少；運動調節(jié)線粒體裂變?nèi)诤掀胶夂妥允闪鱽砀纳凭€粒體質量控制，從而改善MI 小鼠心臟功能[29]。有數(shù)據(jù)表明，長期運動訓練可以減少小鼠心肌梗塞面積并減輕心梗急性期心肌細胞凋亡和自噬，發(fā)揮心臟保護作用。此外，運動訓練改善心肌葡萄糖和脂質代謝，并進一步增強心梗小鼠的線粒體生物合成，伴隨著過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）的激活[33]。進一步了解運動對心梗心臟保護作用的分子機制可能對于開發(fā)新的藥物策略挽救心梗急性期的心臟功能具有重要作用。

大量研究表明，有氧運動在心梗后可起到保護心肌的作用，盡管其中機制還有待繼續(xù)研究[34-38]。有氧運動改善心肌梗死后線粒體自噬，其機制是否與AMPK/mTOR 通路、Beclin1 和classIIIPI3k/Beclin1 途徑相關目前還未有文獻報道。最新研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506結合蛋白8（FKBP8）和微管相關蛋白1 輕鏈3A（microtubule-associated protein 1 light chain 3A，LC3A）的異位共表達導致以Parkin 非依賴性方式的線粒體自噬[39]。而有氧運動是否通過上調FKBP8蛋白的表達從而促進心肌梗死受損線粒體自噬增加還未見文獻報道，這需要后續(xù)進一步研究，可能為心梗心臟的防治提供新的靶點。

3 副交感神經(jīng)刺激（有氧運動）調節(jié)線粒體自噬改善心梗心臟功能

有文獻報道，副交感神經(jīng)刺激可以誘導心肌缺血中的M3 毒蕈堿乙酰膽堿受體（M3 muscarinic acetylcholine receptor，M3R）/CaMKKβ激酶/AMPK 途徑改善線粒體動力學和功能，表明刺激副交感神經(jīng)可以上調其受體改善線粒體功能[40]。另外，副交感神經(jīng)刺激上調乙酰膽堿（acetylcholine ，ACh）活性，促進缺血心肌線粒體生物合成及功能，表明副交感神經(jīng)刺激上調的ACh 與缺血心肌線粒體功能改善關系密切[41]。副交感神經(jīng)遞質ACh 通過毒蕈堿乙酰膽堿受體（Muscarinic acetylcholine receptor，MAChR）激 活AMPK/mTOR 通路，上調低氧/復氧后自噬數(shù)量和功能[42]。還有研究顯示，ACh 通過M2受體和PINK1/Parkin 信號通路誘導缺氧/復氧損傷的細胞中的線粒體自噬增加，清除受損線粒體[43]。PINK1是一種線粒體蛋白，在線粒體去極化后被募集并保留在線粒體外膜上，導致Parkin 轉位到細胞器。一旦進入線粒體，Parkin 泛素化外膜蛋白，導致自噬蛋白的募集，隨后線粒體自噬。PINK1 介導的泛素磷酸化可激活Parkin，從而擴增這一過程[44]。α 7nAChR 的激活，促進心肌缺血大鼠中JAK2/Bcl-2 和PI3K/Bcl-2 級聯(lián)改善Beclin1 相關的自噬功能障礙，從而減輕心肌缺血中的心臟損傷[45]。心梗降低副交感神經(jīng)活性，而有氧運動可以激活副交感神經(jīng)，推測有氧運動通過上調ACh和副交感神經(jīng)受體及其信號通路促進心梗心臟線粒體自噬，改善心臟功能（圖1）。線粒體自噬是改善心肌梗死的不可替代的靶點，有氧運動刺激副交感神經(jīng)神經(jīng)活性對心梗心臟線粒體自噬的調控作用還需要大量的研究。

圖1 副交感神經(jīng)刺激（有氧運動）調節(jié)缺血心肌自噬改善心臟功能

運動介導的副交感神經(jīng)改變對線粒體自噬的調節(jié)是一個復雜的過程，進一步探究運動介導副交感神經(jīng)調控線粒體的具體機制和中心環(huán)節(jié)，將為心肌梗死心臟損傷的臨床預防和治療提供新的思路，具有重大臨床價值和現(xiàn)實意義。

4 研究展望

綜上所述，心肌梗死后神經(jīng)、線粒體在惡性室性心律失常和猝死的發(fā)生中起重要作用。運動保護梗死后心臟的機制與降低交感神經(jīng)興奮性和提高副交感神經(jīng)興奮性、調節(jié)線粒體自噬水平密切相關（圖2）。除此之外，有氧運動對心梗心臟的保護作用還與減輕內(nèi)質網(wǎng)應激、舒張心臟血管及促進梗死區(qū)微血管再生等有關。本團隊長期系統(tǒng)從事運動對心肌梗死保護的分子機制研究，獲得一些重要成果，如有氧運動改善腸系膜動脈收縮/舒張功能，降低心肌梗死大鼠胰島素抵抗[46]，運動訓練激活神經(jīng)調節(jié)蛋白1（NRG1/ErbB）信號促進心梗大鼠模型中的心臟修復等[47]。

近年來，探討心磷脂酰基轉移酶1（Acyl-CoA：lysocardiolipinacyltransferase-1，ALCAT1）與線粒體自噬和代謝改變的研究已經(jīng)成為熱點[48]。有氧運動是否通過調節(jié)心肌梗死心臟ALCAT1進而調節(jié)線粒體自噬和代謝水平，對于心肌梗死的預防和治療來說是一個嶄新的研究領域。關于有氧運動抑制ALCAT1改善心梗心臟的分子機制以及提高心臟副交感神經(jīng)功能的具體機制的深入研究將對篩選治療心肌梗死的有效靶點提供理論依據(jù)。有文獻報道，內(nèi)質網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的增加可以導致線粒體自噬和代謝發(fā)生紊亂[49]。內(nèi)質網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）在脂質代謝中起調節(jié)作用[50]。因此，內(nèi)質網(wǎng)應激參與脂質代謝和心血管病變的病理生理反應。這提示，抑制ERS可能改善脂代謝紊亂并降低心血管疾病風險。而有氧運動對內(nèi)質網(wǎng)應激具有很好的抑制作用，但具體機制不詳。心肌缺血后ERS 有三條凋亡途徑：CHOP、caspase-12及JNK激活，有氧運動改善心臟功能是否與運動抑制ERS 的三條凋亡途徑激活有關，還未見文獻報道，此方面的研究有待進一步深入。ALCAT1可以導致線粒體損傷，進而引起內(nèi)質網(wǎng)應激，有氧運動抑制ALCAT1 進而調節(jié)線粒體自噬和內(nèi)質網(wǎng)應激阻止心肌梗死的惡化，這可能是預防治療心血管疾病的一個關鍵突破口。

圖2 心肌梗死及有氧運動干預后心臟神經(jīng)重構、線粒體自噬相關蛋白和信號分子的變化