楊小旺 張富山 褚小朋 楊永新 高麗 孫昌勇 滕兆平

急性腦出血發(fā)病兇險，致死致殘率高，目前尚缺乏有效的特異性治療方法[1-2]，既往研究顯示多種因素影響急性腦出血患者的臨床預(yù)后[3-4]，主要有年齡、糖尿病、血腫體積、腦水腫、血壓變異性、入院即刻血糖(admission blood glucose，ABG)及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)等，其中有關(guān)ABG和糖尿病對預(yù)后的預(yù)測價值爭議較多，腦出血后血腫周圍的炎性反應(yīng)是繼發(fā)性損傷的重要組成部分，是影響患者預(yù)后的主要因素之一[5-6]，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為一種新型炎性標(biāo)志物，與腫瘤、冠心病、缺血性腦卒中等多種疾病的病情及預(yù)后密切相關(guān)[7]，但NLR與急性腦出血患者預(yù)后的研究相對較少。本研究通過回顧性分析226例急性腦出血患者的臨床資料，旨在探討影響急性腦出血短期預(yù)后不良的因素，并比較入院時NLR和ABG對急性腦出血患者短期預(yù)后不良的預(yù)測價值，為臨床診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析 2017-01-2018-05期間作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并經(jīng)頭顱CT證實的226例急性腦出血患者臨床資料，所有患者入院后按中國腦出血診治指南(2014)進行治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)發(fā)病時間≤24 h；(3)選擇保守治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)外傷或腫瘤所致的腦出血；(2)動脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦室出血；(3)既往有嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能不全、血液病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；(4)長期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；(5)發(fā)病時合并感染；(6)發(fā)病前有卒中病史且改良Rankin評分量表評分(modified Rankin scale，mRS)≥1分；(7)失訪或依從性較差。根據(jù)發(fā)病3個月時mRS評分將患者分為預(yù)后良好組124例(mRS≤2分)和預(yù)后不良組102例(mRS>2分)。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料：入院時詳細記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等，卒中史、用藥史、吸煙、飲酒等個人不良生活史以及收縮壓、舒張壓和NIHSS評分。高血壓定義：有高血壓病史，或無高血壓病史但入院非同日測量血壓至少3次收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg[8](1 mmHg=0.133 kPa)；糖尿病定義：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L[9]；吸煙定義：發(fā)病前平均每天吸煙≥1支/d，并持續(xù)時間≥1年，飲酒定義：平均飲白酒(啤酒和果酒按酒精含量換算為等量白酒)攝入≥50 g/周，并連續(xù)飲≥1年[10]。

1.2.2影像學(xué)檢查：所有患者入院時立即采用GE Lightspeed 64排螺旋 CT掃描儀進行頭顱CT掃描，層間距是10 mm，腦出血部位根據(jù)國際疾病分類(ICD-10)中出血部位的分類方法，分為腦葉、深部腦出血、腦干、小腦、出血破人腦室等，當(dāng)出血主要累及腦葉的皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)時，被認(rèn)定是腦葉，當(dāng)出血僅限于內(nèi)囊、基底節(jié)或丘腦時，被認(rèn)定是腦深部；應(yīng)用多田氏公式計算血腫體積：血腫體積(mL)=ABC/2，其中A為血腫最大截面的最長直徑(cm)，B為垂直于A的血腫寬度(cm)，C為血腫出血層面層厚(cm)。

1.2.3實驗室檢查：患者在輸液前采集肘正中靜脈血完成血常規(guī)、血糖等相關(guān)實驗室指標(biāo)檢測，血常規(guī)檢測采用日本 Sysmex公司的XE2100血球儀及配套試劑檢測，根據(jù)血常規(guī)中的中性粒細胞計數(shù)(ANC)、淋巴細胞計數(shù)(ALC)計算NLR值；ABG檢測采用美國Beckman Coulter公司的LX20全自動生化分析儀進行檢測。

1.2.4預(yù)后評估：患者于發(fā)病后3個月由?？漆t(yī)師對其進行門診隨訪，使用mRS評分量表評估神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸，評分標(biāo)準(zhǔn)為：0分：完全無癥狀；1分：輕微癥狀；2 分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：重度殘疾；5分：嚴(yán)重殘疾；6分：死亡，以mRS≤2分定義為預(yù)后良好，mRS>2分定義為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；采用多因素二元Logistic回歸分析影響急性腦出血患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素，并繪制ROC曲線評價NLR和ABG對急性腦出血短期預(yù)后不良的預(yù)測價值，根據(jù)Youden指數(shù)確定最佳截斷值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較預(yù)后不良組患者的年齡、入院時NIHSS評分以及糖尿病、飲酒比例均明顯高于預(yù)后良好組(均P<0.05)。結(jié)果見表1。

2.2 兩組患者影像學(xué)特征與預(yù)后良好相比，預(yù)后不良組患者血腫體積較大，出血破入腦室的比例較高(均P<0.05)，兩組患者腦出血部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表2。

2.3 實驗檢查結(jié)果比較與預(yù)后良好相比，預(yù)后不良組患者入院時WBC、ANC、NLR、ABG水平均明顯升高，ALC明顯降低(均P<0.01)，而PLT水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表3。

2.4 Logistic 回歸分析將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(包括年齡、糖尿病、飲酒、NIHSS評分、血腫體積、出血破入腦室、NLR、ABG)，預(yù)后是否不良為因變量(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，進行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡、血腫體積、NIHSS評分、NLR及ABG升高是預(yù)后不良的獨立危險因素(均P<0.05)。結(jié)果見表4。

表1 兩組急性腦出血患者的臨床資料比較

注：NIHSS ：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，表4同；1mmHg=0.133kPa

表2 兩組急性腦出血患者出血量及出血部位比較

表3 兩組急性腦出血患者實驗檢查指標(biāo)比較

注：WBC：白細胞計數(shù)；ANC：中性粒細胞計數(shù)；ALC：淋巴細胞計數(shù)；PLT：血小板計數(shù)。NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值，ABG：入院時血糖；表4及圖1同

表4 影響急性腦出血患者短期預(yù)后不良的多因素二元Logistic 回歸分析結(jié)果

2.5 ROC曲線分析NLR和ABG預(yù)測預(yù)后不良的曲線下面積為0.767(95%CI：0.705～0.829，P<0.001)、0.678(95%CI：0.609～0.747，P<0.05)，當(dāng)NLR預(yù)測預(yù)后不良截斷值為2.341時，對應(yīng)的敏感性為70.6%，特異性為73.4%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為68.6%、74.4%；當(dāng)ABG預(yù)測預(yù)后不良的截斷值為7.475時，對應(yīng)的敏感性為48.0%，特異性為77.4%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為63.6%、64.4%。結(jié)果見圖1。

3 討論

急性腦出血患者短期預(yù)后相關(guān)影響因素的研究一直是目前臨床研究的熱點，但由于腦出血的病因復(fù)雜，影響預(yù)后的因素較多，納入對象以及研究方法不同，導(dǎo)致研究結(jié)論存在一定差異。

圖1 NLR和ABG預(yù)測急性腦出血短期預(yù)后不良的ROC曲線圖

本研究共納入226例急性腦出血患者，其中預(yù)后不良102例，占45.1%，比例略低于Wang等[11]報道的49.1%；采用二元Logistic回歸分析顯示患者入院時年齡、血腫體積增加、高NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素，這與既往相關(guān)文獻報道結(jié)果一致[12-13]。

腦出血后除血腫本身導(dǎo)致原發(fā)性腦損傷外，還存在繼發(fā)性腦損傷，繼發(fā)性腦損傷主要為由炎性反應(yīng)、腦水腫及代謝產(chǎn)物的毒性作用，而血腫周圍炎性反應(yīng)是繼發(fā)性損傷的重要組成部分。研究表明[14-17]，腦出血后外周血白細胞及中性粒細胞計數(shù)升高，淋巴細胞計數(shù)降低，浸潤的中性粒細胞釋放炎癥和細胞毒性介質(zhì)，通過促進毛細血管通透性、細胞腫脹和血-腦屏障損傷而增強病灶周圍水腫；淋巴細胞是主要的免疫調(diào)節(jié)細胞，其減少和功能失活是腦損傷的特征標(biāo)志，是交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動的結(jié)果；NLR整合了中性粒細胞與淋巴細胞改變的臨床意義，被認(rèn)為是穩(wěn)定有效的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，可作為急性期炎性反應(yīng)的指標(biāo)并可提示患者病情的嚴(yán)重程度。本研究單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及NLR值明顯高于預(yù)后良好組，而淋巴細胞計數(shù)明顯低于預(yù)后良好組，二元Logistic 回歸分析顯示NLR升高是急性腦出血患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素。這與既往研究結(jié)果一致[17-18]。

急性腦出血患者短期預(yù)后不良與高血糖之間是否存在關(guān)聯(lián)及其與糖尿病的關(guān)系目前尚存爭議[19-20]。越來越多的研究結(jié)果顯示[21-22]，ABG升高和糖尿病是急性腦出血患者短期死亡和預(yù)后不良的危險因素，高血糖性腦損傷的機制推測涉及直接毒性作用、自由基形成、緩激肽釋放和細胞質(zhì)游離鈣升高[23-24]，最終導(dǎo)致血-腦屏障破壞、血管源性腦水腫、血腫擴大、血腫周圍神經(jīng)元凋亡增加及自噬減少，這些病理生理學(xué)改變可能與急性腦出血后高血糖患者的預(yù)后不良相關(guān)。腦出血患者急性期血糖升高的機制十分復(fù)雜，有研究[22]認(rèn)為急性腦出血出現(xiàn)血糖升高的可能機制與應(yīng)激反應(yīng)、激素改變及代謝異常有關(guān)，這些因素共同作用抑制組織對葡萄糖的利用、對胰島素的反應(yīng)性和和敏感性降低，血糖水平升高。本研究單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者合并糖尿病史的比例和ABG水平較預(yù)后良好組高，二元Logistic 回歸分析顯示ABG水平升高是急性腦出血患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素，而糖尿病并非是預(yù)后不良的獨立危險因素。這與Sun等[26]研究結(jié)果基本一致。

本研究通過ROC曲線分析評價NLR和ABG對急性腦出血患者短期預(yù)后不良的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，NLR及ABG預(yù)測急性腦出血預(yù)后不良的曲線下面積分別為0.767和0.678，當(dāng)NLR預(yù)測預(yù)后不良的截斷值為2.341，其預(yù)測敏感性和特異性分別為70.6%和73.4%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為68.6%、74.4%；當(dāng)ABG預(yù)測預(yù)后不良的截斷值為7.475時，其敏感性為48.0%，特異性為77.4%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為63.6%、64.4%。與ABG相比，雖然NLR預(yù)測短期預(yù)后不良的預(yù)測價值高于ABG，但兩者預(yù)測的敏感性和特異性均欠佳，可能與影響急性腦出血患者短期預(yù)后不良的因素較多有關(guān)，單一指標(biāo)不能充分反映整體情況，需要聯(lián)合兩種或兩種以上指標(biāo)提高預(yù)測價值[18]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，入院時年齡、血腫體積、NIHSS評分、NLR及ABG升高是急性腦出血患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素，NLR和ABG對急性腦出血患者短期預(yù)后不良有一定的預(yù)測價值，兩種或兩種以上指標(biāo)聯(lián)合檢測可能提高預(yù)測價值。由于本研究屬小樣本單中心研究，未納入手術(shù)治療及重癥患者，實驗室檢查指標(biāo)受樣本采集時間影響較大，缺乏動態(tài)觀察等，因此，有關(guān)影響急性腦出血短期預(yù)后的確切因素尚需今后進一步驗證。