熊文艷，徐征

（河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院 血液科，河南 信陽(yáng) 464000）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性增殖性疾病，經(jīng)臨床統(tǒng)計(jì)觀察，約20%～30% AML患者存在Fms樣酪氨酸激酶3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（Fms-like tyrosine kinease 3-internal tandem duplication, FLT3-ITD）突變，此類白血病初發(fā)時(shí)往往存在高白細(xì)胞計(jì)數(shù)，骨髓原始細(xì)胞負(fù)荷高，誘導(dǎo)緩解率低，預(yù)后差且早期死亡率高[1-4]。索拉非尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)與FLT3酪氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）結(jié)合位點(diǎn)從而抑制其活性，下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡[5]。目前國(guó)內(nèi)外多研究表明索拉非尼在復(fù)發(fā)難治性伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病治療中取得良好效果[2,6]。甚至有研究提出索拉非尼聯(lián)合化療一線治療FLT3-ITD突變急性髓系白血病[7]。本研究回顧性分析本院2015 年6月至2018年6月40例確診為伴FLT3-ITD突變AML患者的臨床特征及使用索拉非尼治療的效果分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院2015年6月至2018年6月收治的40 例初發(fā)初治的伴FLT3-ITD突變AML患者為分析對(duì)象，40例患者均完成誘導(dǎo)治療及治療后評(píng)估。回顧性分析其發(fā)病時(shí)的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特征。根據(jù)所選治療方法的不同分為索拉非尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療組18例和單純化療組22例，兩組患者臨床特征見表1。另外單純化療組22例患者中有14例未緩解，其中10例患者選用索拉非尼聯(lián)合化療再次誘導(dǎo)，7例達(dá)完全緩解（complete response,CR），2 例部分緩解（partial response, PR），1例不緩解（no response, NR）。以上患者均自愿接受化療，并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

索拉非尼用法用量為400 mg，口服，2次/d，空腹或餐后2 h用溫開水送服。觀察用藥患者血常規(guī)及藥物耐受情況。化療方案采取蒽環(huán)類藥物（柔紅霉素、米托蒽醌、去甲氧柔紅霉素及吡柔比星）聯(lián)合阿糖胞苷常規(guī)方案化療。部分年老體質(zhì)差或感染患者選用阿糖胞苷、阿柔比星、粒細(xì)胞集落刺激因子（cytarabine aclarubicin granulocyte colony-stimulating, CAG）或阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、阿柔比星、粒細(xì)胞集落刺激因子（cytarabine homoharringtonine aclarubicin granulocyte colonystimulating, CHAG）方案化療。初治不緩解再次原方案誘導(dǎo)緩解治療，或加用口服索拉非尼誘導(dǎo)治療。若完全緩解可選鞏固化療或轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行異基因造血干細(xì)胞移植治療。

1.3 療效評(píng)估

患者臨床癥狀完全消失，且外周血涂片無(wú)幼稚細(xì)胞，血常規(guī)血小板＞100×109/L，血紅蛋白 ＞100 g/L，中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L。骨髓象正常部分者為CR，骨髓象、血象及臨床癥狀中有兩項(xiàng)未能達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)者為PR；骨髓象、血象及臨床癥狀均未能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)者為NR?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）對(duì)抗癌藥物的不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)參與此次研究的患者進(jìn)行安全評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示；組間分類變量比較采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者臨床特征 例（%）

2 結(jié)果

2.1 40例FLT3-ITD突變AML患者臨床一般特征

按照法美英（France-America-British, FAB）分型：本組中M5亞型所占比例最高，初發(fā)時(shí)高白細(xì)胞計(jì)數(shù)患者占90%。骨髓原始細(xì)胞比例為71.8%。40例患者中10例合并NPM1（NPM1基因位于第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂5 q35）突變，染色體核型分析：正常者28例，異常者7例，培養(yǎng)失敗5例。見表2。

表2 伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病患者的一般資料

2.2 治療效果及不良反應(yīng)

40例初治FLT3-ITD突變的急性髓系白血病中，有22例選擇單純化療，17例為標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，5例為小劑量方案化療，其中NR 14例，PR 3例，CR 5例，總緩解率36.36%。選用索拉非尼聯(lián)合化療者18例，其中標(biāo)準(zhǔn)劑量化療為10例，小劑量化療8例。其中NR 3例，PR 5例，CR 10例，總緩解率為83.33%，兩組患者初治總誘導(dǎo)緩解率為57.50%。使用索拉非尼聯(lián)合化療患者的緩解率明顯高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。

聯(lián)合與不聯(lián)合索拉非尼治療的安全性比較顯示。兩組患者均有不同程度的惡心、嘔吐、感染及骨髓抑制等副反應(yīng)現(xiàn)象，均出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。其中感染率為100%（包括口腔、上呼吸道、肺部、消化道、泌尿道及皮膚等）。單純化療組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為（17.4±2.5）d，索拉非尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療組為（19.6±3.3）d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.081）；單純化療組血小板小于20×109/ L的天數(shù)為（20.5±3.5）d，索拉非尼聯(lián)合化療的為（23.4±2.6）d，兩組均有不同程度的感染，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.076）。其他非血液學(xué)毒性：消化道反應(yīng)、肝酶升高、膽紅素升高及出血等癥狀發(fā)生例數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。值得提出的是服用索拉非尼組有3例患者出現(xiàn)輕度皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后皮疹得到控制。有2例患者出現(xiàn)手足綜合征，經(jīng)積極處理病情好轉(zhuǎn)。以上均未出現(xiàn)嚴(yán)重心律失?；蛞认傺椎劝Y狀，且均能耐受索拉非尼治療。見表3。

2.3 兩組患者的生存狀態(tài)

表4結(jié)果顯示化療后完全緩解后病人隨訪1年復(fù)發(fā)率比較，單純化療組1年復(fù)發(fā)率高于索拉非尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表5結(jié)果顯示兩組中位生存時(shí)間的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 索拉非尼治療期間的毒副作用發(fā)生情況

表4 兩組患者的CR復(fù)發(fā)率比較

表5 兩組患者中位生存時(shí)間的比較

3 討論

急性髓系白血病AML屬于惡性血液系統(tǒng)腫瘤，主要采用誘導(dǎo)緩解結(jié)合鞏固維持治療模式。目前AML的誘導(dǎo)換了標(biāo)準(zhǔn)方案主要為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物+阿糖胞苷。此類化療方案有著60%～80%的完全緩解率。本研究發(fā)現(xiàn)伴有FLT3-ITD突變的AML采用上述化療緩解率低，為36.36%，且預(yù)后差，進(jìn)一步論證表明FLT3-ITD突變?yōu)锳ML預(yù)后不良指標(biāo)之一[1-2,4]。近年來(lái)，隨著索拉非尼應(yīng)用于急性髓系白血病的研究，大大改善該類AML初步治療誘導(dǎo)緩解率，索拉非尼最早用于肝癌及腎癌等實(shí)體腫瘤。因索拉非尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，它可以抑制多種關(guān)鍵的酪氨酸激酶，如：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）、FLT3、干細(xì)胞因子的受體（C-Kit）等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究索拉非尼應(yīng)用于急性髓系白血病的臨床研究報(bào)道屢見不鮮，研究表明索拉非尼聯(lián)合化療能有效提高伴FLT3-ITD突變AML的誘導(dǎo)緩解率，索拉非尼聯(lián)合異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）治療能獲得更好的長(zhǎng)期生存[8]。張鈺等[6]研究表明索拉非尼以可作為難治復(fù)發(fā)FLT3突變陽(yáng)性AML挽救性治療策略，移植前后應(yīng)用均能降低移植后患者的復(fù)發(fā)率，提高生存率。祖瓔玲等[9]研究表明伴FLT3-ITD陽(yáng)性患者在移植后口服索拉非尼可改善患者預(yù)后。賈晉松等[10]研究索拉非尼單藥治療FLT3-ITD突變陽(yáng)性的急性髓系白血病取得良好效果。另一研究表明索拉非尼聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療FLT3+復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病的初步臨床研究表明取得良好效果[11]。甚至有研究表明索拉非尼聯(lián)合化療一線治療FLT3-ITD突變陽(yáng)性急性髓系白血病[7]。而使用索拉非尼安全性研究國(guó)內(nèi)外亦有研究，R?LLIG等[12]就索拉非尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)于治療60歲以上及年輕患者采取隨機(jī)雙盲研究。國(guó)內(nèi)秘營(yíng)昌等[13]就年輕初治急性髓系白血病應(yīng)用索拉非尼的有效性和耐受性進(jìn)行分析總結(jié)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)索拉非尼并不改善患者CR，但增加了患者總生存率，加用索拉非尼相關(guān)發(fā)熱、惡心、出血、皮疹及手足癥狀增加，降低患者耐受。索拉非尼在FLT3-ITD突變急性髓系白血病治療的作用如何？本研究回顧性分析本院近年來(lái)伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病，發(fā)現(xiàn)該類白血病發(fā)病時(shí)白細(xì)胞高、高腫瘤負(fù)荷、預(yù)后差。選用索拉非尼聯(lián)合的治療FLT3-ITD突變AML患者，取得了明顯的效果，為此類高危白血病患者初治帶來(lái)更好的緩解率，提高短期生存，為后期治療爭(zhēng)取更多的時(shí)間。且單純化療初治不緩解的病人選用索拉非尼再次誘導(dǎo)治療亦取得了不錯(cuò)治療效果，達(dá)到了挽救性治療該類患者的目的。且本研究發(fā)現(xiàn)，未見索拉非尼嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分年老患者后續(xù)單純口服索拉非尼治療，取得較好的血液學(xué)緩解，目前正在進(jìn)一步追蹤該類患者。故本研究推薦伴有FLT3-ITD突變AML患者首選含有索拉非尼方案化療。