范紅順 熊志嬌 馬超 邱少霞 沈莉華

慢加急性肝功能衰竭(ACLF)是臨床比較常見的肝臟疾病。臨床針對該病尚無特效藥物，既往給予常規(guī)內(nèi)科治療，死亡率約60%～70%，預后欠佳[1-2]。目前，雙重血漿分子吸附(DPMAS)在肝衰竭治療中被應用，它可對中大分子毒素進行吸附，進一步將有毒物質(zhì)清除[3]。糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中應用廣泛，這類藥物具有抗炎、抑制免疫等功能，但關于其給藥劑量、療效仍存在爭議[4]。為了提高ACLF的治療效果，改善預后，本研究針對早期ACLF患者予以小劑量激素輔助DPMAS治療，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取粵北第二人民醫(yī)院2016年3月—2018年3月收治的早期ACLF患者135例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分成A、B、C三組各45例。A組男25例，女20例，年齡26～78歲，平均(46.42±16.67)歲；病因：病毒性肝炎32例、藥物性7例、酒精性6例；Child-Pugh 分級：A級11例、B級27例、C級7例。B組男24例，女21例，年齡23～77歲，平均(46.42±15.11)歲；病因：病毒性肝炎31例、藥物性9例、酒精性5例；Child-Pugh 分級：A級13例、B級24例、C級8例。C組男26例，女19例，年齡25～79歲，平均(46.48±16.28)歲；病因：病毒性肝炎33例、藥物性7例、酒精性5例；Child-Pugh 分級：A級11例、B級26例、C級8例。研究方案獲得倫理委員會批準，三組基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、納入與排除標準

(一)納入標準

①符合《肝衰竭診療指南》[5]中的相關診斷標準，經(jīng)臨床癥狀、實驗室檢查等證實為早期ACLF；②無肝性腦病等并發(fā)癥；③黃疸呈進行性發(fā)展；④存在出血傾向；⑤知情同意。

(二)排除標準

①伴心、肺、腦等器官損害；②過敏體質(zhì)；③重度活動性出血；④惡性腫瘤；⑤既往有肝移植史；⑥因肝外膽汁淤積引起的黃疸。

三、治療方法

A組采用常規(guī)治療，包括營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)與酸堿平衡、絕對臥床、補充白蛋白等。B組在A組基礎上加用DPMAS治療，經(jīng)股靜脈置管，以25 mL/min的速度進行血漿分離，使血漿流經(jīng)BS330膽紅素吸附劑、HA330-Ⅱ中性大孔樹脂吸附劑，最終與血細胞混合，通過股靜脈置管輸入體內(nèi)。單次吸附血漿量約3.5～4 L，治療時間約3～4 h，完成治療后下機。C組在A組基礎上采用小劑量激素輔助DPMAS治療，DPMAS治療方法與上述相同，并每日取25 mg氫化可的松琥珀酸鈉(天津生物化學制藥，國藥準字H20093051)靜滴。三組均于治療4周后評估療效。

四、觀察指標

(1)療效評價[5]：在治療4周后評估。臨床治愈：腹脹、納差、出血傾向等表現(xiàn)消失，肝臟大小正常，實驗室指標提示肝功能恢復正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有所改善，實驗室指標接近正常，但未達正常范圍；無效：治療后癥狀完全無緩解。總有效率=(臨床治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。(2)肝功能、凝血功能檢測：分別在治療前、治療2周后采集2 mL靜脈血，離心20 min(2 500 r/min)，分離血清，經(jīng)全自動生化分析儀(東軟威特曼NT-1000)測定血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、凝血酶原活動度水平(PTA)、凝血酶原時間(PT)水平。(3)抗SLA檢測：分別在治療前、治療2周、治療4周后測定，采集肝素鈉抗凝血3 mL，留取血漿，經(jīng)酶聯(lián)免疫法檢測，獲得OD值，試劑盒由上海仁捷生物提供。(4)記錄三組并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率。

五、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、三組臨床療效比較

C組總有效率為88.89%，高于A、B組的48.89%、71.11%(P<0.05)，且B組總有效率高于A組(P<0.05)，見表1。

表1 三組臨床療效比較(例數(shù)，%)

二、 三組治療前、治療4周后肝功能與凝血功能比較

三組治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療4周后，三組TBil、ALT均低于治療前，且B、C組PT低于治療前，PTA高于治療前(P<0.05)。其中C組治療4周后TBil、ALT、PT低于A、B組，PTA高于A、B組(P<0.05)，見表2。

三、 三組治療前及治療2周、4周的抗SLA水平比較

三組治療前抗SLA表達比較無差異(P>0.05)，治療2周、4周后，三組抗SLA表達均低于治療前，且C組治療2周、4周的抗SLA表達低于A、B組(P<0.05)，見表3。

表2 三組治療前、治療4周后肝功能與凝血功能比較(±s)

四、三組并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率比較

三組感染、肝腎綜合征、活動性出血發(fā)生率及死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 三組治療前及治療2周、4周的抗SLA水平

表4 三組并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率比較[n(%)]

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)與A、B組相比，C組總有效率最高，提示小劑量激素輔助DPMAS治療的總體療效最顯著。通過觀察三組患者的肝功能與凝血功能，發(fā)現(xiàn)C組改善最明顯。DPMAS是一種新型干預手段，它主要依賴吸附材料將有毒物質(zhì)吸附清除，達到治療目的。在本研究中，B、C組使用了BS330膽紅素吸附劑，其內(nèi)含豐富的離子交換樹脂。研究表明該吸附劑對膽汁酸、膽紅素存在吸附作用，能減少體內(nèi)毒素，改善肝功能[6]。本研究發(fā)現(xiàn)B、C組肝功能改善均優(yōu)于A組，這主要與DPMAS的治療作用有關。既往研究指出早期肝衰竭已出現(xiàn)免疫功能亢進，且伴有腎上腺皮質(zhì)功能削弱，需給予糖皮質(zhì)激素治療[7]。過強細胞免疫會引起肝損傷，而激素的作用在于能阻斷此肝損傷途徑，減輕肝細胞受到的攻擊性，對肝功能有保護作用[8]。因此，C組肝功能改善較A、B組更顯著。

本研究發(fā)現(xiàn)單純給予常規(guī)治療，對患者凝血功能無明顯影響，B、C組采用DPMAS治療后，患者的PTA增高，PT時間縮短，表明這種治療方式能改善患者凝血功能。其原因可能在于DPMAS治療過程中，吸附劑無需直接接觸血細胞，不會過度破壞血液內(nèi)有形成分，可改善凝血功能。有研究發(fā)現(xiàn)肝損傷會增加抗SLA表達水平，且抗SLA表達與患者肝功能損害程度密切相關，其表達水平越高，提示肝功能損害越重[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量激素輔助DPMAS治療能進一步下調(diào)抗SLA表達水平。筆者認為原因在于DPMAS能吸附有毒物質(zhì)，改善肝功能，而激素的應用也能間接改善肝功能，二者相互作用，能使肝功能改善效果增強，對肝細胞有保護作用，從而下調(diào)抗SLA水平。

DPMAS的并發(fā)癥多，死亡率高，早期進行干預能改善預后。本研究通過觀察患者并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率，發(fā)現(xiàn)三組比較未見差異。然而，既往有研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)對癥干預相比，DPMAS能降低死亡率[10]。可能因本次研究觀察時間較短，導致與既往研究結(jié)論不一致，未來將延長觀察時間進一步驗證。