閆廣鵬 李軍

非綜合征型唇腭裂(NSCL/P)是較常見的出生缺陷性疾病，由于家族史、地理環(huán)境、孕婦年齡及接觸暴露因素不同，在全球的發(fā)病率不同，中國平均發(fā)病率約為1.3/1 000，高于世界平均發(fā)病率[1]，NSCL/P給患者的健康、生活質(zhì)量、語言交流及家庭經(jīng)濟帶來嚴(yán)重影響,是社會公共衛(wèi)生領(lǐng)域普遍關(guān)注的問題之一[2-3]。

目前研究認(rèn)為NSCL/P的致病因素為基因和環(huán)境的相互作用造成，基因方面的研究認(rèn)為VAX1、CDH1、IRF6等基因與NSCL/P的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，環(huán)境因素方面認(rèn)為孕婦年齡、家族史、懷孕期間接觸的暴露因素等與NSCL/P的發(fā)生有密切關(guān)系[4-6]。

本研究選取中國新疆地區(qū)的維吾爾族NSCL/P患者進行研究，探討環(huán)境因素與NSCL/P發(fā)病的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取新疆地區(qū)2014～2017 年就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的NSCL/P患者156 例作為病例組，同時選取正常新生兒305 例作為對照組，所有病例組和對照組均經(jīng)3 名以上副主任醫(yī)師診斷，本研究通過倫理委員會審批，所有參與對象父母簽訂知情同意書。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①三代以內(nèi)均居住在新疆地區(qū)的維吾爾族人群；②患有NSCL/P的患者；③不伴有其他先天缺陷性疾病；④父母為研究對象的直系父母。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①三代以內(nèi)均居住在新疆地區(qū)的維吾爾族人群；②無任何先天性缺陷疾??；③父母為研究對象的直系父母。

1.2 研究內(nèi)容

對所有參與者的父母進行面對面的問卷調(diào)查，調(diào)查項目包括研究對象及父母年齡，母親孕期生病情況、吃藥、補充營養(yǎng)、飲食情況，家庭經(jīng)濟狀況和雙親家族遺傳史，研究對象的胎次及妊娠型，同胞有無缺陷性疾病等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對納入的環(huán)境因素進行卡方檢驗和Logistic單因素和多因素回歸分析，對P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對照組基本情況

156 例NSCL/P患者中，單純唇裂19 例(12.2%)，唇裂伴腭裂88 例(56.4%)，單純腭裂49 例(31.4%)；病例組中農(nóng)村戶口為116 例(74.4%)，城市戶口為40 例(25.6%)，對照組中農(nóng)村戶口為108 例(35.4%)，城市戶口為197 例(64.6%)。

2.2 2 組父母及家庭情況

2 組中孕婦年齡和父親年齡與NSCL/P無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；胎次方面，病例組三胎以上占的比例明顯高于對照組，2 組比較三胎以上相對于一或二胎是NSCL/P的危險因素(OR=2.17，95%CI:1.45-3.24)；家庭經(jīng)濟方面，對照組的高等經(jīng)濟條件占的比例(51.1%)明顯高于病例組(25.0%)，2 組比較，家庭低、中等經(jīng)濟條件相對于高等經(jīng)濟條件是NSCL/P的危險因素(OR=6.24,95%CI:3.69-10.57；OR=1.96,95%CI:1.21-3.18)(表 1)。

表 1 2 組父母及家庭基本情況

表 2 雙親家族史及同胞患病情況

2.3 雙親家族史及同胞患病情況

母親家族史、父親家族史、同胞患有NSCL/P是NSCL/P發(fā)生的危險因素(OR=5.59，95%CI：2.95-10.62；OR=2.67：95%CI：1.50-4.78；OR=4.24，95%CI：1.77-10.15)；雙親家族其他缺陷性疾病史、同胞患其他缺陷性疾病與NSCL/P發(fā)病無相關(guān)性(P>0.05)(表2)。

2.4 2 組孕婦服用藥物情況

2 組孕婦在服用藥物方面進行分析，在止吐藥、鎮(zhèn)靜藥、保胎藥、補血藥兩組比較統(tǒng)計學(xué)無意義(P>0.05)，在抗生素、感冒藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥，2 組進行統(tǒng)計學(xué)分析，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表 3)。

2.5 孕婦接觸暴露史情況

孕婦懷孕期間生病、懷孕期間用藥是NSCL/P發(fā)病的危險因素(OR=4.62，95%CI：2.19-9.76；OR=1.99,95%CI：1.04-3.79)；孕期補充維生素及葉酸是NSCL/P的保護性因素(OR=0.09,95%CI：0.06-0.14)；流產(chǎn)史、妊娠型與NSCL/P發(fā)病無相關(guān)性(P>0.05)(表 4)。

2.6 NSCL/P的多因素Logistic回歸分析

單因素統(tǒng)計分析有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素進行多因素分析，結(jié)果：母親懷孕期間用藥、母親家族史、父親家族史會增加NSCL/P發(fā)病危險；家庭經(jīng)濟條件、補充維生素及葉酸是NSCL/P的保護性因素(表 5)。

表 3 2 組孕婦服用藥物情況

表 4 孕婦接觸暴露史情況

表 5 NSCL/P多因素Logistic回歸分析

3 討 論

NSCL/P是較長見的出生缺陷性疾病之一，目前研究認(rèn)為是基因和環(huán)境因素相互作用所致，本研究新疆地區(qū)環(huán)境因素與NSCL/P發(fā)病的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSCL/P中以唇裂伴腭裂類型發(fā)病率最高，單純腭裂次之，單純唇裂發(fā)病最低；156 例NSCL/P患者中，農(nóng)村戶口為74.4%，城市戶口為25.6%，農(nóng)村地區(qū)明顯多于城市，這可能與農(nóng)村地區(qū)醫(yī)療條件差，對產(chǎn)檢不重視，收入較低，農(nóng)民生活質(zhì)量低，農(nóng)村孕婦懷孕期間營養(yǎng)較差有關(guān)，加上農(nóng)村地區(qū)近親結(jié)婚較多，這些因素可能會導(dǎo)致農(nóng)村地區(qū)NSCL/P患者較城市多，與多力昆等[7-10]研究結(jié)果是相似的。

2 組中，孕婦年齡和父親年齡與NSCL/P的發(fā)病無相關(guān)性(P>0.05)；舒申友等[11]研究認(rèn)為母親懷孕年齡小于19 歲或者大于35 歲是NSCL/P發(fā)病的危險因素，父親年齡大于35 歲是NSCL/P發(fā)病的危險因素；2012 年Herkrath等[12]的Meta分析認(rèn)為，父親年齡大于40 歲與20～39 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加58%,母親生育年齡大于40 歲與20～29 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加28%，母親生育年齡在35～39 歲與20～29 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加20%。

本研究中，家庭經(jīng)濟條件是NSCL/P的保護性因素，這可能與經(jīng)濟條件好的家庭能接受更好的醫(yī)療服務(wù)，平時注意醫(yī)療保健，孕婦身心狀態(tài)好，定期進行產(chǎn)檢，避免接觸危險因素，孕前及孕期補充充足的營養(yǎng)物有關(guān)，這與Acua-González等[13]的研究基本一致。

生育三胎或以上是NSCL/P的危險因素，這可能與新疆地區(qū)的維吾爾族人群以多子多福為主要特點的生育觀念對新疆廣大家庭造成的影響，使本來就不富裕的家庭條件，雪上加霜，使孕婦得不到良好的醫(yī)療保健，同時，廣大維吾爾族人群普遍文化水平較低，對優(yōu)生優(yōu)育政策及保健知識了解較少有關(guān)，這與于麗麗等[14]的研究結(jié)果認(rèn)為單胎是NSCL/P的保護性因素，結(jié)果是一致的。

父母家族史是NSCL/P的危險因素，NSCL/P患者中具有家族史的占有一定的比例，柯星等[15]對1 967 例NSCL/P患者進行研究，其中164 例(8.34%)患者有家族史，唇裂合并腭裂、唇裂合并牙槽裂、單純性唇裂和單純性腭裂家族史占有率分別為:9.65%、8.54%、8.11%和6.19%，認(rèn)為家族史與NSCL/P的發(fā)生有關(guān)；Goto等[16]研究表明425 例NSCL/P中，82 例(19.29%)有家族史，研究認(rèn)為有家族史背景的患者發(fā)生唇裂合并腭裂的風(fēng)險是單純性唇裂、唇裂合并牙槽裂和單純性腭裂的1.99 倍，單純性唇裂、唇裂合并牙槽裂、唇裂合并腭裂、單純性腭裂家族史占有率分別為10.97%,18.29%,56.09%和14.63%。

母親懷孕期間生病是NSCL/P的危險性因素(OR=4.62)，這可能與孕期生病主要為發(fā)熱、感冒，病毒通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)造成調(diào)節(jié)各突起融合的機制發(fā)生異常，造成各突起不能正常生長發(fā)育，從而造成NSCL/P的發(fā)生,Li等[17]研究認(rèn)為孕婦生病可能增加NSCL/P的發(fā)生(OR=3.173,95%CI:1.100-9.149)。

孕婦服用藥物會增加胎兒患NSCL/P的風(fēng)險(OR=2.53，95%CI:1.29-10.94)，問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)孕婦生病常服用降溫藥、止痛藥、抗炎藥、抗生素類藥物，胎兒面部的生長發(fā)育主要在前3個月完成，在此期間，如果受到可通過胎盤屏障的藥物作用，將會造成胚胎的器官發(fā)育異常導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和機能的缺陷出現(xiàn)嬰兒畸形的發(fā)生；Veroniki等[18]與Enato等[19]的Meta分析研究認(rèn)為抗癲癇藥物是NSCL/P的危險因素，包括乙琥胺(OR=3.04,95%CI:1.23-7.07),丙戊酸鈉(OR= 2.93,95%CI:2.36-3.69),托吡酯(OR=1.90,95%CI:1.17-2.97), 苯巴比妥(OR=1.83,95%CI:1.35-2.47), 苯妥英鈉 (OR=1.67,95%CI:1.30-2.17),卡馬西平(OR=1.37,95%CI:1.10-1.71)。

補充維生素及葉酸是新疆維吾爾族人群NSCL/P的保護性因素OR=0.36(0.19-0.77)，Angulo-Castro等[20]的研究認(rèn)為懷孕期間母體缺乏葉酸是胎兒發(fā)生NSCL/P的重要危險因素(OR=3.27,95%CI：1.32-8.09)，缺乏維生素也是NSCL/P的重要危險因素(OR=2.6,95%CI:1.19-7.27),葉酸是胎兒生長發(fā)育重要的營養(yǎng)素，是身體新陳代謝的重要物質(zhì)，還是氨基酸合成的必要成分，是機體細胞發(fā)育和生長不可缺少的，葉酸對細胞的分裂繁殖及促進蛋白質(zhì)的生成起著重要的作用，如果在懷孕期間缺乏葉酸，可能導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能上的缺陷[21-22]。

綜上所述，孕婦服用藥物是新疆地區(qū)NSCL/P的危險因素，應(yīng)該加強優(yōu)生優(yōu)育政策的宣傳，加強醫(yī)療保健知識，避免盲目的服用一些致畸性的藥物，預(yù)防唇腭裂的發(fā)生，從而提高家庭生活質(zhì)量；在懷孕期間孕婦應(yīng)加強營養(yǎng)品的攝入，多吃富含蛋白質(zhì)高的食物，葉酸及維生素的攝入是不可缺少的，注意營養(yǎng)平衡，多吃蔬菜和水果，同時，孕婦不能經(jīng)常煩惱焦慮，保持良好的身心健康，加強身體的抵抗力，盡量減少孕期期間生病。