閆廣鵬 李軍

非綜合征型唇腭裂(NSCL/P)是較常見(jiàn)的出生缺陷性疾病，由于家族史、地理環(huán)境、孕婦年齡及接觸暴露因素不同，在全球的發(fā)病率不同，中國(guó)平均發(fā)病率約為1.3/1 000，高于世界平均發(fā)病率[1]，NSCL/P給患者的健康、生活質(zhì)量、語(yǔ)言交流及家庭經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重影響,是社會(huì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域普遍關(guān)注的問(wèn)題之一[2-3]。

目前研究認(rèn)為NSCL/P的致病因素為基因和環(huán)境的相互作用造成，基因方面的研究認(rèn)為VAX1、CDH1、IRF6等基因與NSCL/P的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，環(huán)境因素方面認(rèn)為孕婦年齡、家族史、懷孕期間接觸的暴露因素等與NSCL/P的發(fā)生有密切關(guān)系[4-6]。

本研究選取中國(guó)新疆地區(qū)的維吾爾族NSCL/P患者進(jìn)行研究，探討環(huán)境因素與NSCL/P發(fā)病的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取新疆地區(qū)2014～2017 年就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的NSCL/P患者156 例作為病例組，同時(shí)選取正常新生兒305 例作為對(duì)照組，所有病例組和對(duì)照組均經(jīng)3 名以上副主任醫(yī)師診斷，本研究通過(guò)倫理委員會(huì)審批，所有參與對(duì)象父母簽訂知情同意書(shū)。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①三代以?xún)?nèi)均居住在新疆地區(qū)的維吾爾族人群；②患有NSCL/P的患者；③不伴有其他先天缺陷性疾??；④父母為研究對(duì)象的直系父母。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①三代以?xún)?nèi)均居住在新疆地區(qū)的維吾爾族人群；②無(wú)任何先天性缺陷疾病；③父母為研究對(duì)象的直系父母。

1.2 研究?jī)?nèi)容

對(duì)所有參與者的父母進(jìn)行面對(duì)面的問(wèn)卷調(diào)查，調(diào)查項(xiàng)目包括研究對(duì)象及父母年齡，母親孕期生病情況、吃藥、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、飲食情況，家庭經(jīng)濟(jì)狀況和雙親家族遺傳史，研究對(duì)象的胎次及妊娠型，同胞有無(wú)缺陷性疾病等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)納入的環(huán)境因素進(jìn)行卡方檢驗(yàn)和Logistic單因素和多因素回歸分析，對(duì)P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組基本情況

156 例NSCL/P患者中，單純唇裂19 例(12.2%)，唇裂伴腭裂88 例(56.4%)，單純腭裂49 例(31.4%)；病例組中農(nóng)村戶(hù)口為116 例(74.4%)，城市戶(hù)口為40 例(25.6%)，對(duì)照組中農(nóng)村戶(hù)口為108 例(35.4%)，城市戶(hù)口為197 例(64.6%)。

2.2 2 組父母及家庭情況

2 組中孕婦年齡和父親年齡與NSCL/P無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；胎次方面，病例組三胎以上占的比例明顯高于對(duì)照組，2 組比較三胎以上相對(duì)于一或二胎是NSCL/P的危險(xiǎn)因素(OR=2.17，95%CI:1.45-3.24)；家庭經(jīng)濟(jì)方面，對(duì)照組的高等經(jīng)濟(jì)條件占的比例(51.1%)明顯高于病例組(25.0%)，2 組比較，家庭低、中等經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)于高等經(jīng)濟(jì)條件是NSCL/P的危險(xiǎn)因素(OR=6.24,95%CI:3.69-10.57；OR=1.96,95%CI:1.21-3.18)(表 1)。

表 1 2 組父母及家庭基本情況

表 2 雙親家族史及同胞患病情況

2.3 雙親家族史及同胞患病情況

母親家族史、父親家族史、同胞患有NSCL/P是NSCL/P發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=5.59，95%CI：2.95-10.62；OR=2.67：95%CI：1.50-4.78；OR=4.24，95%CI：1.77-10.15)；雙親家族其他缺陷性疾病史、同胞患其他缺陷性疾病與NSCL/P發(fā)病無(wú)相關(guān)性(P>0.05)(表2)。

2.4 2 組孕婦服用藥物情況

2 組孕婦在服用藥物方面進(jìn)行分析，在止吐藥、鎮(zhèn)靜藥、保胎藥、補(bǔ)血藥兩組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義(P>0.05)，在抗生素、感冒藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥，2 組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表 3)。

2.5 孕婦接觸暴露史情況

孕婦懷孕期間生病、懷孕期間用藥是NSCL/P發(fā)病的危險(xiǎn)因素(OR=4.62，95%CI：2.19-9.76；OR=1.99,95%CI：1.04-3.79)；孕期補(bǔ)充維生素及葉酸是NSCL/P的保護(hù)性因素(OR=0.09,95%CI：0.06-0.14)；流產(chǎn)史、妊娠型與NSCL/P發(fā)病無(wú)相關(guān)性(P>0.05)(表 4)。

2.6 NSCL/P的多因素Logistic回歸分析

單因素統(tǒng)計(jì)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果：母親懷孕期間用藥、母親家族史、父親家族史會(huì)增加NSCL/P發(fā)病危險(xiǎn)；家庭經(jīng)濟(jì)條件、補(bǔ)充維生素及葉酸是NSCL/P的保護(hù)性因素(表 5)。

表 3 2 組孕婦服用藥物情況

表 4 孕婦接觸暴露史情況

表 5 NSCL/P多因素Logistic回歸分析

3 討 論

NSCL/P是較長(zhǎng)見(jiàn)的出生缺陷性疾病之一，目前研究認(rèn)為是基因和環(huán)境因素相互作用所致，本研究新疆地區(qū)環(huán)境因素與NSCL/P發(fā)病的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSCL/P中以唇裂伴腭裂類(lèi)型發(fā)病率最高，單純腭裂次之，單純唇裂發(fā)病最低；156 例NSCL/P患者中，農(nóng)村戶(hù)口為74.4%，城市戶(hù)口為25.6%，農(nóng)村地區(qū)明顯多于城市，這可能與農(nóng)村地區(qū)醫(yī)療條件差，對(duì)產(chǎn)檢不重視，收入較低，農(nóng)民生活質(zhì)量低，農(nóng)村孕婦懷孕期間營(yíng)養(yǎng)較差有關(guān)，加上農(nóng)村地區(qū)近親結(jié)婚較多，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致農(nóng)村地區(qū)NSCL/P患者較城市多，與多力昆等[7-10]研究結(jié)果是相似的。

2 組中，孕婦年齡和父親年齡與NSCL/P的發(fā)病無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；舒申友等[11]研究認(rèn)為母親懷孕年齡小于19 歲或者大于35 歲是NSCL/P發(fā)病的危險(xiǎn)因素，父親年齡大于35 歲是NSCL/P發(fā)病的危險(xiǎn)因素；2012 年Herkrath等[12]的Meta分析認(rèn)為，父親年齡大于40 歲與20～39 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加58%,母親生育年齡大于40 歲與20～29 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加28%，母親生育年齡在35～39 歲與20～29 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加20%。

本研究中，家庭經(jīng)濟(jì)條件是NSCL/P的保護(hù)性因素，這可能與經(jīng)濟(jì)條件好的家庭能接受更好的醫(yī)療服務(wù)，平時(shí)注意醫(yī)療保健，孕婦身心狀態(tài)好，定期進(jìn)行產(chǎn)檢，避免接觸危險(xiǎn)因素，孕前及孕期補(bǔ)充充足的營(yíng)養(yǎng)物有關(guān)，這與Acua-González等[13]的研究基本一致。

生育三胎或以上是NSCL/P的危險(xiǎn)因素，這可能與新疆地區(qū)的維吾爾族人群以多子多福為主要特點(diǎn)的生育觀(guān)念對(duì)新疆廣大家庭造成的影響，使本來(lái)就不富裕的家庭條件，雪上加霜，使孕婦得不到良好的醫(yī)療保健，同時(shí)，廣大維吾爾族人群普遍文化水平較低，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育政策及保健知識(shí)了解較少有關(guān)，這與于麗麗等[14]的研究結(jié)果認(rèn)為單胎是NSCL/P的保護(hù)性因素，結(jié)果是一致的。

父母家族史是NSCL/P的危險(xiǎn)因素，NSCL/P患者中具有家族史的占有一定的比例，柯星等[15]對(duì)1 967 例NSCL/P患者進(jìn)行研究，其中164 例(8.34%)患者有家族史，唇裂合并腭裂、唇裂合并牙槽裂、單純性唇裂和單純性腭裂家族史占有率分別為:9.65%、8.54%、8.11%和6.19%，認(rèn)為家族史與NSCL/P的發(fā)生有關(guān)；Goto等[16]研究表明425 例NSCL/P中，82 例(19.29%)有家族史，研究認(rèn)為有家族史背景的患者發(fā)生唇裂合并腭裂的風(fēng)險(xiǎn)是單純性唇裂、唇裂合并牙槽裂和單純性腭裂的1.99 倍，單純性唇裂、唇裂合并牙槽裂、唇裂合并腭裂、單純性腭裂家族史占有率分別為10.97%,18.29%,56.09%和14.63%。

母親懷孕期間生病是NSCL/P的危險(xiǎn)性因素(OR=4.62)，這可能與孕期生病主要為發(fā)熱、感冒，病毒通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)造成調(diào)節(jié)各突起融合的機(jī)制發(fā)生異常，造成各突起不能正常生長(zhǎng)發(fā)育，從而造成NSCL/P的發(fā)生,Li等[17]研究認(rèn)為孕婦生病可能增加NSCL/P的發(fā)生(OR=3.173,95%CI:1.100-9.149)。

孕婦服用藥物會(huì)增加胎兒患NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.53，95%CI:1.29-10.94)，問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)孕婦生病常服用降溫藥、止痛藥、抗炎藥、抗生素類(lèi)藥物，胎兒面部的生長(zhǎng)發(fā)育主要在前3個(gè)月完成，在此期間，如果受到可通過(guò)胎盤(pán)屏障的藥物作用，將會(huì)造成胚胎的器官發(fā)育異常導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和機(jī)能的缺陷出現(xiàn)嬰兒畸形的發(fā)生；Veroniki等[18]與Enato等[19]的Meta分析研究認(rèn)為抗癲癇藥物是NSCL/P的危險(xiǎn)因素，包括乙琥胺(OR=3.04,95%CI:1.23-7.07),丙戊酸鈉(OR= 2.93,95%CI:2.36-3.69),托吡酯(OR=1.90,95%CI:1.17-2.97), 苯巴比妥(OR=1.83,95%CI:1.35-2.47), 苯妥英鈉 (OR=1.67,95%CI:1.30-2.17),卡馬西平(OR=1.37,95%CI:1.10-1.71)。

補(bǔ)充維生素及葉酸是新疆維吾爾族人群NSCL/P的保護(hù)性因素OR=0.36(0.19-0.77)，Angulo-Castro等[20]的研究認(rèn)為懷孕期間母體缺乏葉酸是胎兒發(fā)生NSCL/P的重要危險(xiǎn)因素(OR=3.27,95%CI：1.32-8.09)，缺乏維生素也是NSCL/P的重要危險(xiǎn)因素(OR=2.6,95%CI:1.19-7.27),葉酸是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育重要的營(yíng)養(yǎng)素，是身體新陳代謝的重要物質(zhì)，還是氨基酸合成的必要成分，是機(jī)體細(xì)胞發(fā)育和生長(zhǎng)不可缺少的，葉酸對(duì)細(xì)胞的分裂繁殖及促進(jìn)蛋白質(zhì)的生成起著重要的作用，如果在懷孕期間缺乏葉酸，可能導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能上的缺陷[21-22]。

綜上所述，孕婦服用藥物是新疆地區(qū)NSCL/P的危險(xiǎn)因素，應(yīng)該加強(qiáng)優(yōu)生優(yōu)育政策的宣傳，加強(qiáng)醫(yī)療保健知識(shí)，避免盲目的服用一些致畸性的藥物，預(yù)防唇腭裂的發(fā)生，從而提高家庭生活質(zhì)量；在懷孕期間孕婦應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)品的攝入，多吃富含蛋白質(zhì)高的食物，葉酸及維生素的攝入是不可缺少的，注意營(yíng)養(yǎng)平衡，多吃蔬菜和水果，同時(shí)，孕婦不能經(jīng)常煩惱焦慮，保持良好的身心健康，加強(qiáng)身體的抵抗力，盡量減少孕期期間生病。