梁 瑞，惠增騫，王家林，于 泳，張伯翔

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人民的生命健康，小細(xì)胞肺癌占肺癌的15%～20%，其發(fā)病迅速，臨床對(duì)于預(yù)后的評(píng)估較為困難[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。COPD和肺癌有著許多共同的致病相關(guān)的信號(hào)通路，如在吸煙或吸有毒物質(zhì)后均會(huì)產(chǎn)生慢性炎性反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)等[2，3]。因此，COPD與小細(xì)胞肺癌的預(yù)后可能密切相關(guān)。肺功能是判斷氣流受限增高且重復(fù)性較好的客觀指標(biāo)，對(duì)COPD的診斷及嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)有重要意義，國(guó)外近年來(lái)的多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)肺功能中第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后有所影響[4，5]，但仍未有關(guān)于小細(xì)胞的相關(guān)研究，本研究回顧性分析109例小細(xì)胞肺癌患者，評(píng)價(jià)FEV1/FVC與臨床因素、生存期及其影響因素的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析武警陜西總隊(duì)醫(yī)院及西安交大一附院2012-01至2015-06收治入院的小細(xì)胞肺癌患者 109例，所有患者均經(jīng)病理科確診為小細(xì)胞肺癌，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小細(xì)胞肺癌確診前經(jīng)COPD相關(guān)治療的患者；(2)間質(zhì)性肺炎的患者；(3)影像學(xué)檢查(包括骨顯像，上腹部+胸部CT，頭顱MRI)發(fā)現(xiàn)其有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。FEV1/FVC均在治療前進(jìn)行肺功能測(cè)定得出，分組標(biāo)準(zhǔn)按照2011年慢性阻塞性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]將患者分為實(shí)驗(yàn)組(FEV1/FVC<0.70)及對(duì)照組(FEV1/FVC≥0.70)，兩組在年齡、性別、PS評(píng)分、吸煙史、化療、放療周期方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者經(jīng)4～6周期EP方案(依托泊苷80 mg/m2+順鉑30 mg/m2)治療，在第3周期或第4周期開(kāi)始時(shí)同步行放療，放療劑量27～30次，總劑量為54～64 Gy。

1.3 情況及隨訪 所有患者在經(jīng)過(guò)放化療后3～6個(gè)月定期復(fù)查，復(fù)查項(xiàng)目包括上腹部+胸部CT，伴相關(guān)癥狀或6個(gè)月行頭顱MRI及骨顯像，根據(jù)相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果回報(bào)進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部進(jìn)展的診斷。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括顱腦、骨、肝臟、淋巴結(jié)、腎上腺及腹腔。無(wú)進(jìn)展生存期指治療后到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間。所有患者均于放化療后即開(kāi)始隨訪，失訪7例，最終納入102例，隨訪時(shí)間為3～58個(gè)月，中位隨訪時(shí)間22個(gè)月，隨訪終點(diǎn)為患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.02軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，兩組的連續(xù)變量分別應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)進(jìn)行，應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，對(duì)于可能影響小細(xì)胞肺癌生存期的相關(guān)因素如年齡、性別、PS評(píng)分、吸煙史、化療周期、 FEV1、FVC及FEV1/FVC等進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，相關(guān)因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 FEV1/FVC與臨床資料的相關(guān)性 FEV1/FVC與患者死亡(P=0.008)、小細(xì)胞肺癌的局部進(jìn)展(P=0.018)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.025)均有密切的相關(guān)性，F(xiàn)EV1(%)與患者死亡有一定相關(guān)性，但與小細(xì)胞肺癌局部進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。FVC(%)與患者死亡，小細(xì)胞肺癌的局部進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均無(wú)相關(guān)性。FEV1(%)、FVC(%)、FEV1/FVC與腫瘤體積、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值均無(wú)相關(guān)性(表1)。

臨床資料FEV1/FVC實(shí)驗(yàn)組(n=41)對(duì)照組(n=61)P死亡(n;%)0.008 有31(50.8)30(40.9) 無(wú)10(24.4)31(75.6)局部進(jìn)展(n;%)0.018 有31(49.2)32(50.8) 無(wú)10(25.6)29(74.4)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(n;%)0.025 有24(52.2)22(47.8) 無(wú)17(37.0)39(63.0)腫瘤體積(cm3)103±80 138±94 0.170中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值2.6±1.71.9±1.60.115

2.2 單因素及多因素分析 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)可能影響小細(xì)胞肺癌預(yù)后的8個(gè)因素，包括年齡、性別、PS評(píng)分、吸煙史、化療周期、FEV1%、FVC%及FEV1/FVC，單因素分析發(fā)現(xiàn)化療周期、FEV1%及FEV1/FVC對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌的總生存期有明顯影響，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。年齡、化療周期、FEV1%及FEV1/FVC對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌的無(wú)進(jìn)展生存期有明顯影響，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表2 影響局限期小細(xì)胞肺癌總生存期的單因素及多因素分析

表3 影響局限期小細(xì)胞肺癌無(wú)進(jìn)展生存期的單因素及多因素分析

2.3 FEV1/FVC對(duì)局限期小細(xì)胞癌總生存期的影響 所有患者的平均生存時(shí)間為(24.4±13.7)個(gè)月，其中實(shí)驗(yàn)組總生存期明顯縮短，最短為5個(gè)月，最長(zhǎng)為46個(gè)月，平均為(20.5±11.9)個(gè)月，對(duì)照組總生存期為(27.0±14.2)個(gè)月，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.429，P<0.05，圖1)。

圖1 FEV1/FVC對(duì)局限期小細(xì)胞總生存期的影響

3 討 論

小細(xì)胞肺癌是惡性程度最高的肺癌，預(yù)后較差，對(duì)化療較為敏感，但易復(fù)發(fā)，目前對(duì)于小細(xì)胞肺癌的預(yù)后評(píng)估仍無(wú)準(zhǔn)確的指標(biāo)。本研究選取的樣本僅為局限期小細(xì)胞肺癌，因?yàn)樾〖?xì)胞惡性程度較高，一旦遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，生存期短，不能進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間統(tǒng)計(jì)研究。COPD與肺癌的關(guān)系目前仍不明確，國(guó)外有研究表明，COPD與肺癌有某些相同的致病基因，這些基因可能與肺組織的更新能力異常有關(guān)[7，8]，臨床表現(xiàn)為正常肺泡結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致肺氣腫，嚴(yán)重者可能促使細(xì)胞的異常分化，形成腫瘤。另一種可能的機(jī)制是COPD患者對(duì)于外界的環(huán)境因素，如吸煙、細(xì)菌、病毒等入侵，形成的炎性反應(yīng)模式較健康人更為強(qiáng)烈，干細(xì)胞的增生分化次數(shù)明顯增加，致癌基因突變頻率加大，罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

COPD與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后研究近年來(lái)已在國(guó)外得到一定的證實(shí)。伴COPD的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后明顯較不伴COPD肺癌患者預(yù)后差，且COPD對(duì)于鱗癌的影響較腺癌多[9]。這可能由于吸煙對(duì)于鱗癌預(yù)后的影響大于腺癌。FEV1和FVC按照<80%表明氣道阻塞性通氣障礙的存在，我們以此區(qū)分肺功能的差異，在國(guó)內(nèi)COPD對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響未有報(bào)道，本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1/FVC與小細(xì)胞患者是否死亡(P=0.008)，局部進(jìn)展(P=0.018)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移P=0.025)均密切相關(guān)。但國(guó)外有研究表明，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞對(duì)于小細(xì)胞肺癌的預(yù)后有影響[10]，本研究未發(fā)現(xiàn)肺功能與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞，腫瘤體積有相關(guān)性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1/FVC是局限期小細(xì)胞肺癌的總生存期獨(dú)立影響因素，可能作為評(píng)估小細(xì)胞肺癌預(yù)后的良好指標(biāo)。FEV1/FVC<0.7的患者局部進(jìn)展較為迅速，且3年生存率較低。提示氣道阻塞性損害可能對(duì)于小細(xì)胞肺癌的預(yù)后有一定影響。這與在非小細(xì)胞肺癌中的研究結(jié)果基本一致。Gardner等[11]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1/FVC與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后密切相關(guān)，隨著FEV1/FVC的減低，預(yù)后更差。Matsumoto等[12]對(duì)伴肺纖維化的小細(xì)胞肺癌中的人群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)伴有肺氣腫的小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后較差，但Omote等[13]發(fā)現(xiàn)輕-中度的COPD不能影響非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期。這可能由于研究對(duì)象僅為43例，且兩組年齡，吸煙史等有一定差異，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。由于本研究為回顧性單一中心研究，樣本量不夠大，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，未來(lái)考慮進(jìn)行多中心前瞻性研究，探索FEV1/FVC與局限期小細(xì)胞肺癌的關(guān)系。其次FEV1%、FVC%可能受到可逆性阻塞損害的影響，將這一類(lèi)患者歸為低FEV1/FVC組，但經(jīng)治療后可能FEV1/FVC迅速恢復(fù)，影響最終結(jié)果。

綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)了FEV1/FVC與局限期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系，這提示可能積極的氣道管理，如戒煙、藥物治療或健康宣教等如明顯改善FEV1/FVC，可能會(huì)提高局限期小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。此外，鑒于COPD與小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系，早期對(duì)于COPD患者進(jìn)行治療及戒煙等相關(guān)教育，可能會(huì)阻止小細(xì)胞肺癌的發(fā)生，但這仍需進(jìn)一步研究所證實(shí)。