趙 磊，左 韜，王方媛，遲凱耀

0引言

干眼(dry eye disease，DED)是眼表的一種多因子致病，并以淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失伴有眼表癥狀為特征的疾病，其病因包括淚液高滲性、眼表炎癥與損傷、淚膜不穩(wěn)定和神經(jīng)感覺(jué)異常[1]。該病在眼科門診最為常見(jiàn)，其主要特征是眼表?yè)p傷及眼異物感，中至重度的DED會(huì)伴有明顯的疼痛，以致患者生活質(zhì)量下降，甚至出現(xiàn)抑郁等心理問(wèn)題[2]。而針對(duì)眼周穴位施以雷火灸作為治療干眼的中醫(yī)外治療法已應(yīng)用多年，效果良好，但也受到一定的爭(zhēng)議?，F(xiàn)代有些醫(yī)家認(rèn)為，從現(xiàn)代解剖學(xué)角度觀察眼周穴位的解剖結(jié)構(gòu)分布有豐富血管和重要神經(jīng)，若灸法使用不得當(dāng)，輕則損傷皮膚，重則波及深部血管、神經(jīng)、器官，引起血管堵塞、神經(jīng)水腫或斷裂、眼部器官受熱變性等，最終導(dǎo)致功能障礙[3]。并且古籍針對(duì)眼周穴位是否可行灸法亦有爭(zhēng)議，如楊繼洲于《針灸大成》禁灸穴歌提到絲竹、睛明、攢竹穴禁灸?！夺樉募滓医?jīng)》云絲竹空也“不宜灸”，原因是“灸之不幸，令人目小及盲”。而《張氏醫(yī)通》中持相反意見(jiàn)記載“目淚不止，澀痛淚出，乃肝虛受克之痛…并灸睛明二穴”。于此，本研究針對(duì)眼周穴位雷火灸治療干眼癥進(jìn)行有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，以期為臨床決策提供更可靠的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1研究類型在文獻(xiàn)中明確說(shuō)明采用“隨機(jī)”或“隨機(jī)對(duì)照”研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論是否使用盲法均一律納入研究，不受發(fā)表類型限制。

1.1.2研究對(duì)象納入病例均為干眼癥患者，不受年齡、性別及種族的限制；納入的文獻(xiàn)明確提出研究對(duì)象符合國(guó)際或國(guó)內(nèi)干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型及病程不限。

1.1.3干預(yù)措施眼周穴位雷火灸單用或與其他療法聯(lián)用作為試驗(yàn)組，對(duì)照組干預(yù)措施不限，但干預(yù)措施的整體設(shè)計(jì)方案應(yīng)保證能夠觀察到試驗(yàn)組中雷火灸應(yīng)用的獨(dú)立效應(yīng)，以便確證雷火灸在干眼癥中臨床應(yīng)用的實(shí)際療效、安全性。兩組療程≥1wk且療程相同。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)有效性與安全性的評(píng)估，有效性主要指反映干眼癥臨床癥狀及客觀檢查指標(biāo)改善的各種指標(biāo)，包括總有效率、SⅠt、BUT指標(biāo)；安全性評(píng)估應(yīng)包括并發(fā)癥及不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非中、英文文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.2方法文獻(xiàn)檢索策略:中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，外文文獻(xiàn)檢索PubMed、Embase和Cochrane圖書館和相關(guān)網(wǎng)站 (http://scholar.google.com/)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018-11-17，檢索語(yǔ)種為中英文。全面篩選眼周穴位雷火灸治療干眼癥的RCT，并追溯其參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：dry eye、DED、xerophthalmia、xeroma、Sj?gren Syndrome、Thunderbolt moxibustion、moxibustion、random controlled、meta-analysis、systematic review；中文檢索詞包括：干眼、角結(jié)膜干燥癥、干眼癥、干眼病、干燥綜合征、雷火灸、溫灸、灸法、灸療、針灸、隨機(jī)。采用主題詞結(jié)合自由詞方式，通過(guò)多次預(yù)檢索后確定檢索策略。同時(shí)手工檢索，并對(duì)其參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，減少漏查。由兩名研究成員對(duì)納入的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取，數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：(1)文獻(xiàn)的基本特征：文題、年份、文獻(xiàn)出處、研究者姓名等；(2)研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。最后互相交叉比對(duì)，通過(guò)討論解決有差異的研究問(wèn)題。

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入研究采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.05，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.05，I2>50%，分析異質(zhì)性原因，確定無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若研究間存在明顯異質(zhì)性則不行效應(yīng)量合并，而進(jìn)行描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為療效效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行分析，均計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)并作森林圖及漏斗圖。Meta分析結(jié)果采用森林圖呈現(xiàn)。采用漏斗圖研究文獻(xiàn)點(diǎn)的分布情況簡(jiǎn)單分析發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過(guò)綜合檢索后共獲得文獻(xiàn)76篇，Note Express3.2.0軟件結(jié)合人工共去重文獻(xiàn)52篇，剩余24篇；通過(guò)篩查題目及摘要共排除文獻(xiàn)7篇，共計(jì)17篇文獻(xiàn)被初步納入；深入核查全文后共排除文獻(xiàn)10篇，最終被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)共計(jì)7個(gè)研究[4-10]。共納入530例干眼癥患者，其中雷火灸治療組患者265例，對(duì)照組患者265例，見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及基本特征最終共有7篇RCT納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，這些文獻(xiàn)中納入患者的基本資料(如性別、年齡、病程等)在雷火灸組及對(duì)照組中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線情況可比性良好，存在的納入偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。3篇文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，所有文獻(xiàn)均報(bào)告了病例脫落情況，所有研究均無(wú)選擇性報(bào)告的偏倚，未報(bào)告分配隱藏及盲法。納入研究文獻(xiàn)為期刊論文4篇，學(xué)位論文3篇。所有文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.3有效性與安全性分析結(jié)果

2.3.1定性分析結(jié)果對(duì)最終納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，重點(diǎn)對(duì)比以下條目：試驗(yàn)組干預(yù)措施、對(duì)照組干預(yù)措施、主要結(jié)局指標(biāo)。(1)涉及到的干預(yù)措施包括：雷火灸、針刺、中藥熏洗、玻璃酸鈉滴眼液、羥丙甲纖維素滴眼液、中藥超聲霧化。每項(xiàng)RCT均可通過(guò)對(duì)比直接觀察到雷火灸作為干預(yù)因素的獨(dú)立效應(yīng)。(2)結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、SⅠt及BUT數(shù)據(jù)，見(jiàn)表3。

圖2眼周穴位雷火灸與對(duì)照組總有效率比較的Meta分析。

表1 納入研究的基本特征

納入研究病例數(shù)(例)試驗(yàn)組對(duì)照組性別(男/女,例)試驗(yàn)組(男/女,例)對(duì)照組(男/女,例)年齡(試驗(yàn)組/對(duì)照組,x±s,歲)病程(試驗(yàn)組/對(duì)照組,x±s)邢雁飛2013404025/5512/2813/2750.45±11.80/45.27±13.333.30±1.24/3.18±1.38a鄧小艷2016232318/289/149/1451.57±13.86/50.87±11.464.15±2.68/3.87±2.73a宋小莉2013404023/5710/3013/2748.3±14.3/47.9±13.33.5±1.6/3.2±1.1a張陽(yáng)2018303020/409/2111/1948.27±15.90/50.27±13.00未提及李瑞2015767668/8435/4133/4325～36/27～36未提及譚翊2014363630/4216/2014/2220～63/21～651mo～10a/2mo～12a王笑蓮200920209/314/165/1548.40±13.30/48.40±17.11未提及

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究隨機(jī)方法分配隱藏基線情況盲法病例脫落選擇報(bào)告其他偏倚文獻(xiàn)類型Jadad評(píng)分邢雁飛2013不清楚不清楚可比不清楚n=2(1/1)無(wú)不清楚期刊論文3鄧小艷2016不清楚不清楚可比不清楚無(wú)脫落無(wú)不清楚期刊論文3宋小莉2013不清楚不清楚可比不清楚n=3(2/1)無(wú)不清楚期刊論文3張陽(yáng)2018不清楚不清楚可比不清楚無(wú)脫落無(wú)不清楚期刊論文3李瑞2015隨機(jī)數(shù)字表法不清楚可比不清楚無(wú)脫落無(wú)不清楚學(xué)位論文3譚翊2014隨機(jī)數(shù)字表法不清楚可比不清楚無(wú)脫落無(wú)不清楚學(xué)位論文4王笑蓮2009隨機(jī)數(shù)字表法不清楚可比不清楚無(wú)脫落無(wú)不清楚學(xué)位論文4

注：研究“邢雁飛2013”病例脫落2例，其中試驗(yàn)組脫落1例，對(duì)照組脫落1例；研究“宋小莉2013”病例脫落3例，其中試驗(yàn)組脫落2例，對(duì)照組脫落1例。

表3 納入研究的眼周穴位雷火灸臨床應(yīng)用療效分析

納入研究試驗(yàn)組干預(yù)措施對(duì)照組干預(yù)措施療程主要結(jié)局指標(biāo)研究結(jié)論邢雁飛2013A+中藥超聲霧化中藥超聲霧化4wk①②③療效肯定鄧小艷2016A+玻璃酸鈉滴眼液玻璃酸鈉滴眼液10d①②③療效肯定宋小莉2013A0.1%玻璃酸鈉滴眼液4wk①②③療效肯定張陽(yáng)2018A+羥丙甲纖維素滴眼液+中藥熏眼羥丙甲纖維素滴眼液+中藥熏眼10d①②③療效肯定李瑞2015A+玻璃酸鈉滴眼液玻璃酸鈉滴眼液32d①療效肯定譚翊2014A+針刺聚乙二醇滴眼液8wk①②③療效肯定王笑蓮2009A+0.1%玻璃酸鈉滴眼液0.1%玻璃酸鈉滴眼液4wk①②③療效肯定

注：A：眼周穴位雷火灸；①：總有效率；②：SⅠt；③：BUT。

2.3.2臨床療效納入文獻(xiàn)中7個(gè)研究[4-10]，所有研究結(jié)果均按眼別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較了眼周穴位雷火灸與其它措施治療干眼癥的療效。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.58)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在治療干眼癥療效方面，眼周穴位雷火灸治療優(yōu)于對(duì)照治療措施[OR=2.44,95%CI(1.74～3.43)，P<0.001]，見(jiàn)圖2。

圖3眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療后SⅠt比較的Meta分析。

圖4眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療后BUT比較的Meta分析。

圖5基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組的總有效率比較漏斗圖。

2.3.3 SⅠt測(cè)定結(jié)果納入文獻(xiàn)中6個(gè)研究[4-9]，所有研究結(jié)果均按眼別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較了眼周穴位雷火灸與其它措施改善干眼癥的淚液分泌試驗(yàn)方面的療效。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在改善干眼癥的淚液分泌試驗(yàn)方面，眼周穴位雷火灸治療優(yōu)于對(duì)照治療措施[WMD=0.87，95%CI(0.46～1.27)，P<0.001]，見(jiàn)圖3。

2.3.4 BUT測(cè)定結(jié)果納入文獻(xiàn)中6個(gè)研究[4-9]，所有研究結(jié)果均按眼別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較了眼周穴位雷火灸與其它措施改善干眼癥的淚膜破裂時(shí)間方面的療效。各研究結(jié)果間異質(zhì)性中等(I2=35%)，考慮到I2<50%，且P=0.17，故采用固定效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示在改善干眼癥的淚膜破裂時(shí)間方面，眼周穴位雷火灸治療優(yōu)于對(duì)照治療措施[WMD=1.44，95%CI(1.01～1.86)，P<0.001]，見(jiàn)圖4。

圖6基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療后SⅠt比較漏斗圖。

2.3.5發(fā)表偏倚分析基于眼周穴位雷火灸與其它措施治療干眼癥的療效比較漏斗圖顯示圖形基本對(duì)稱，各研究點(diǎn)分布與軸線兩側(cè)，多數(shù)分布于漏斗頂端，見(jiàn)圖5～7，說(shuō)明發(fā)表偏倚較差，結(jié)論較為可靠。本次研究進(jìn)行了有效率、SⅠt、BUT的Egger檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P=0.636、0.975、0.501，暗示本Meta分析不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8～10。

圖7基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療后BUT比較漏斗圖。

圖8基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療有效率的Egger檢驗(yàn)。

2.3.6敏感性分析逐個(gè)剔除單個(gè)有效率文獻(xiàn)、SⅠt文獻(xiàn)和BUT的文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行 Meta分析，分別計(jì)算各研究的效應(yīng)合并值均表明各研究結(jié)果穩(wěn)定，不需要排除任何文獻(xiàn)。說(shuō)明其敏感性低，結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性較好，見(jiàn)圖11～13。

圖9基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療后SⅠt的Egger檢驗(yàn)。

圖10基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組治療后BUT的Egger檢驗(yàn)。

圖11基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組的總有效率敏感性分析。

圖12基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組的SⅠt敏感性分析。

圖13基于眼周穴位雷火灸與對(duì)照組的BUT敏感性分析。

2.3.7安全性分析納入眼周穴位雷火灸治療患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥，證明眼周穴位雷火灸治療干眼癥綠色安全。

3討論

3.1文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度本Meta分析納入7篇RCT文獻(xiàn)，均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)期間脫落5例，脫落人數(shù)較少，Jadad量表評(píng)分為3～4分。由于眼周穴位雷火灸治療干眼癥的臨床研究很難達(dá)到完全隨機(jī)及雙盲，故納入文獻(xiàn)質(zhì)量對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義。

3.2臨床療效評(píng)價(jià)《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“精血濡于目，目得氣血而能視”。雷火灸是通過(guò)改進(jìn)古時(shí)“雷火針灸”，于艾絨中加入沉香、木香、羌活等通經(jīng)活絡(luò)、芳香走竄藥物，以達(dá)到祛風(fēng)散寒、調(diào)和氣血、活血通絡(luò)、利濕化瘀、消炎鎮(zhèn)痛作用[11]。并將“實(shí)按灸”改為“懸灸”，創(chuàng)傷更小，操作更便捷，從而增加患者的依從性與安全性。雷火灸除了改善血液循環(huán)與炎癥滲出作用，還有促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞及體液免疫功能[12]。中醫(yī)理論中，眼睛與十二經(jīng)脈都有著直接或間接的聯(lián)系,灸眼周穴位可以沿經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)至全身臟腑，達(dá)到散瘀通絡(luò)、活血行氣、補(bǔ)虛通滯、扶正固本的效果，改善眼周血流灌注使氣血上濡于目，目受血而能視。灸法應(yīng)用廣泛，不論虛實(shí)均可采用，遂有“灸之則可刺之則不可”之說(shuō)[13]。雷火灸也屬于一種物理治療措施，其作用在于溫?zé)嵫ㄎ唬鰪?qiáng)藥物藥性，其火力較猛，使藥物的滲透皮膚能力提高，改善眼部周圍血液循環(huán)、眼內(nèi)組織細(xì)胞的分泌功能與新陳代謝等[14]。雷火灸具有良好的改善干眼癥患者眼干澀感、異物感及眼疲勞作用，其有效率達(dá)63%～75%[15]。雷火灸在用于治療干眼癥、視疲勞時(shí)，具有較好的緩解眼部不適感、促進(jìn)淚液分泌及延緩淚膜破裂效果，其作用機(jī)制在于改善淚腺分泌能力，并促進(jìn)淚液質(zhì)量的恢復(fù)；并且相比單純滴眼液治療有極大優(yōu)勢(shì)性，避免了長(zhǎng)期應(yīng)用藥物產(chǎn)生的毒副作用以及眼部刺激，最終減輕了患者的痛苦，是一種臨床操作簡(jiǎn)單的外治療法[16-18]。

3.3安全性評(píng)價(jià)李揚(yáng)縝[19]、禹佳等[20]認(rèn)為，《甲乙經(jīng)》中的一些禁灸穴位現(xiàn)今在臨床上是可以使用灸法的，亦取得滿意療效。隨著灸療方法、器具的改進(jìn)，其應(yīng)用范圍是可以擴(kuò)大的，不必拘泥于《甲乙經(jīng)》中的禁灸穴。林海波等[21]認(rèn)為歷代古籍所提及的禁灸穴有其不可忽視的合理內(nèi)涵，其極大地反映了古代醫(yī)家避免醫(yī)源性傷害、關(guān)愛(ài)患者的寶貴態(tài)度。古籍記載的禁灸穴，很大原因是古時(shí)灸法多施以直接灸，當(dāng)時(shí)還極其推崇疲痕灸、化膿灸等損傷性灸法，故禁忌較多。于此，我們現(xiàn)代醫(yī)家臨床要充分理解其時(shí)代背景，在結(jié)合現(xiàn)代針灸理論和操作經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，對(duì)其加以甄別取舍。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，針灸理論、治療經(jīng)驗(yàn)和施灸手段的不斷發(fā)展，古籍所載禁灸穴絕大部分都“解禁”了。但眼周穴位進(jìn)行灸法是否可以“解禁”，尚有待商榷。本研究納入患者共計(jì)530例，樣本量大，結(jié)果可靠。眼周穴位雷火灸治療患者265例，未出現(xiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥，證明眼周穴位雷火灸治療干眼癥安全性良好。但所有研究均在醫(yī)院由專業(yè)醫(yī)療人員進(jìn)行操作，故不建議患者自行操作應(yīng)用。本人認(rèn)為部分眼周穴位可由“禁灸”改為“慎灸”，操作需在正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)由專業(yè)人員進(jìn)行操作。

3.4本Meta分析的局限性(1)只納入已發(fā)表文獻(xiàn)，而未對(duì)有關(guān)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，因此本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定發(fā)表偏倚可能性較大；(2)各研究對(duì)象的病程、療程和復(fù)合干預(yù)措施存在差異；(3)Meta分析本身是對(duì)現(xiàn)有資料進(jìn)行綜合分析，具有一定局限性，隨著新的臨床證據(jù)的不斷出現(xiàn)，其結(jié)論應(yīng)逐步加以更新。

綜上所述，眼周穴位雷火灸可有效改善干眼癥患者的淚液分泌及淚膜破裂時(shí)間，該療法安全有效。