趙娜，史永志，解沛濤，宋海龍，張娜，肖斌#

（1.鄂爾多斯市中心醫(yī)院臨床藥學實驗室，內蒙古鄂爾多斯 017000；2.鄂爾多斯市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科，內蒙古鄂爾多斯 017000；3.鄂爾多斯市中心醫(yī)院燒傷整形科，內蒙古鄂爾多斯 017000；4.鄂爾多斯市中心醫(yī)院檢驗科，內蒙古鄂爾多斯 017000）

壞死性筋膜炎（Necrotizing fasciitis，NF）于1924年被Meleney命名為溶血性鏈球菌壞疽，是一種進展迅速、危及生命的軟組織感染[1]。早期診斷和及時的手術干預對降低NF的病死率至關重要[2]。美國一項針對貧困人群的NF危險因素的回顧性調查發(fā)現，糖尿?。?4%）、肥胖（33%）、酗酒（31%）和營養(yǎng)不良（血清白蛋白＜30.0 g/L，31%）是貧困人群NF的主要危險因素[3-4]。雖然NF發(fā)病率不高，但病死率卻高達20%左右[5]。西班牙學者研究發(fā)現，NF存活患者平均住院時間為27.54 d，其中32.4%的患者需要進重癥監(jiān)護病房[6]，但Arifi HM等[7]報道平均住院時間為43 d。綜合研究表明，糖尿病是NF最常見的致病因素，占NF致病因素的18%～60%[8-9]。隨著我國糖尿病發(fā)病率不斷上升，NF合并糖尿病的患病人數也逐漸增加。NF合并糖尿病通常為多種細菌的混合感染，包括革蘭氏陽性菌中的溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌等[10]。NF治療原則是盡早切開引流，徹底清除壞死組織；及時抗感染治療以及合理有效的對癥處理。2018年3月30日，鄂爾多斯市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治了1例青霉素過敏的NF合并糖尿病的患者，在醫(yī)師、藥師以及各部門醫(yī)療團隊的共同努力下，通過早期診斷、徹底引流清創(chuàng)及合理的抗感染治療，最終使患者病情得到有效控制，同時為患者保全了右下肢及其功能。本文針對該例患者的藥學監(jiān)護詳述如下。

1 病例資料

患者，女，44歲，現病史：20 d前右下肢水腫、疼痛，于外院治療效果欠佳，2018年3月30日右大腿根部紅腫疼痛加劇，來我院行局部穿刺術，抽出灰綠色膿液，送培養(yǎng)，門診以“蜂窩組織炎、糖尿病”收入我院。既往史：糖尿病史3年，血糖控制不佳，有家族高血壓、糖尿病遺傳病史，曾于2010年行闌尾切除手術，2015年因宮頸癌行子宮全切手術，青霉素過敏史（全身皮疹），否認其他病史。體格檢查：體溫37℃、脈搏120次/min、呼吸18次/min、血壓129/83 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。醫(yī)師檢查發(fā)現，該例患者右下肢凹陷性水腫，右大腿根部內側大范圍皮膚紅腫，呈隆起性改變，局部皮溫高，壓痛陽性，可見部分皮膚壞死，其他無明顯異常。實驗室檢查：白細胞計數（WBC）10.02×109L－1、中性粒細胞比率86.4%、淋巴細胞比率6.4%、嗜酸性粒細胞比率0.1%、超敏C反應蛋白（hs-CRP）160.68 mg/L、降鈣素原0.56 ng/mL、血紅白蛋白（HBG）110 g/L、紅細胞計數（RBC）3.73×1012L－1、空腹血糖22.7 mmol/L、總蛋白57.3 g/L、白蛋白22 g/L。心電圖檢查：竇性心動過速，ST-T改變。

2 入院后診療

患者NF實驗室風險指征（Laboratory risk indicator for necrotising fasciitis，LRINEC）評分7分，入院第1天行膿腫切開引流術，見大量灰綠色膿液及黑灰色壞死組織，經手術探查修正診斷為NF。初始治療抗感染欲給予頭孢哌酮舒巴坦鈉，藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能）1 g，bid，臨床醫(yī)師采納；經會診討論建議給予胰島素泵（賴脯胰島素注射液）皮下注射進行降糖治療，根據血糖情況實時調整用量。第3天患者精神、睡眠較差，術區(qū)滲出液較多，膿腔內可見大量膿液以及壞死組織；體格檢查：體溫39.2℃、日間脈搏110次/min、呼吸 18/min、血壓 128/70 mmHg、夜間脈搏150～160次/min；入院時膿液培養(yǎng)顯示，肺炎克雷伯菌亞種+，無乳鏈球菌（B群）++；此時患者雖中性粒細胞比率（76%）、嗜酸性粒細胞比率（1.2%）均高于正常值，但WBC（5.98×109L－1）趨于正常值。由于患者初期抗感染治療72 h后血象呈下降趨勢，結合藥敏試驗（除天然耐藥）結果[肺炎克雷伯菌肺炎亞種（+），無耐藥；無乳鏈球菌B群（++），環(huán)丙沙星最小抑菌濃度（MIC）≥8 μg/mL、左氧氟沙星MIC≥8 μg/mL、莫西沙星MIC為4 μg/mL、克林霉素MIC為1 μg/mL，其他均敏感]，決定繼續(xù)使用注射用亞胺培南西司他丁鈉進行抗感染治療。復測心電圖提示：快速心房顫動伴室內差異性傳導和ST-T改變。由于患者病情加重，首次給予酒石酸美托洛爾片，25 mg，tid，口服。第4天換藥時經醫(yī)師手指探查發(fā)現，患者患處膿腔內形成多處遠端走行的竇道，腹股溝處皮膚潰爛，可見皮下積膿；第5天上午全身麻醉下行壞死組織清創(chuàng)術，手術順利，由于患者餐后血糖控制不理想，下午經會診后首次給予阿卡波糖片50 mg，tid，降糖治療。第10天，患者患處腫脹明顯減輕但滲出液仍較多，實驗室檢查：WBC 6.76×109L－1、中性粒細胞比率75.8%、HBG 99 g/L、白蛋白31.9 g/L，停用泰能，再次做創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)，等待微生物培養(yǎng)及藥敏試驗結果進行評估選藥，期間換藥觀察。期間藥師建議使用左氧氟沙星降階梯治療，臨床醫(yī)師未采納。第13天，創(chuàng)面有膿性小包產生，膿腔內填充碘伏紗布呈綠色，繼續(xù)換藥觀察。第16天，創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)顯示，光滑假絲酵母菌++；根據藥敏試驗結果（伏立康唑：敏感）和實驗室檢查結果（WBC 6.00×109L－1、中性粒細胞比率80.8%、HBG 88 g/L、白蛋白29.2 g/L），決定輸注伏立康唑，0.3 g，bid，抗真菌治療。第18天，創(chuàng)面滲出液明顯減少，肉芽增生良好，周圍軟組織腫脹較前減輕，實驗室檢查：WBC 6.39×109L－1，中性粒細胞比率76.8%，HBG 96 g/L，繼續(xù)輸注伏立康唑抗真菌治療。此時患者血糖已降至正常水平，適時轉用口服降糖藥。第20天，患者精神狀態(tài)、食欲尚可，創(chuàng)面滲出液、膿性分泌物增多，實驗室檢查：WBC 4.91×109L－1、中性粒細胞比率80.0%、HBG 97 g/L、白蛋白30.6 g/L、鉀3.18 mmol/L，再次做創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)。第21天，患者血糖控制平穩(wěn)，會診建議減少胰島素泵給藥量同時給予鹽酸二甲雙胍片0.25 g，bid，降糖治療。第22天，創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)顯示，肺炎克雷伯菌肺炎亞種（2 CFU），根據藥敏試驗（除天然耐藥，無耐藥）決定聯用氨曲南2 g，q12 h，抗感染治療。第23天，停用伏立康唑，共使用7 d。第27天，患者全身麻醉下行創(chuàng)面擴創(chuàng)縫合術+游離皮膚移植術，氨曲南換為非限制性用藥乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，qd。患者生命體征平穩(wěn)，一般情況尚可，繼續(xù)抗感染治療，并增加蛋白質攝入量，加強營養(yǎng)。第28天，患者引流液約10 mL，第29天引流液約7 mL，患處無明顯紅腫。第30天，停用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，共使用4 d。第37天，患者一般情況良好，引流液約7 mL，切口邊緣少量壞死組織，植皮大部成活，創(chuàng)面基底紅潤，滲出較前明顯減少，實驗室檢查：WBC 4.31×109L－1、HBG 92 g/L、白蛋白34.4 g/L。第47天，患者血糖控制平穩(wěn)，停用胰島素泵。第50天，患者自感不適，監(jiān)測隨機血糖11.5 mmol/L，會診建議給予格列美脲片2 mg，qd，降糖治療。第56天，患者一般情況良好，空腹控制平穩(wěn)，創(chuàng)面基本痊愈，行恢復性鍛煉，系統(tǒng)抗瘢痕治療。第57天，患者生命體征平穩(wěn)，主訴無特殊不適，準予出院，門診隨診?；颊咴谠浩陂g用藥記錄見表1，異常指標檢查結果見表2。

表1 患者在院期間用藥記錄Tab 1 Medication records of the patient during hospitalization

3 藥學監(jiān)護

3.1 青霉素過敏抗感染治療用藥選擇

3.1.1 NF流行病學分析 NF是威脅生命的進行性感染性疾病。早期診斷和治療是提高糖尿病合并NF生存率的關鍵[11]，一旦確診，積極進行外科手術和清創(chuàng)非常重要[12]。在外科處理及時、徹底的情況下，合理抗感染治療就凸顯得尤為重要[13]。NF合并糖尿病是多種致病菌（需氧菌、厭氧菌及霉菌）共同作用的結果[14]，抗感染治療應積極使用廣譜抗生素[15]，原則上采用“降階梯治療”，在尚未明確細菌培養(yǎng)及敏感試驗結果之前，可聯合應用抗菌藥物治療，其抗菌譜應覆蓋革蘭氏陽性及革蘭氏陰性，同時兼顧厭氧菌，迅速控制感染，減少皮下組織的損失[16]。之后根據藥敏試驗的結果和患者的臨床表現，調整抗感染治療方案。

表2 患者異常指標檢查結果Tab 2 Abnormal indexes of the patient

3.1.2 經驗性治療初始方案選擇 根據第二版國家抗微生物治療指南[17]，關于NF經驗性治療首選方案推薦哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦±氨基糖苷類，重癥可用碳青霉烯類?；颊咔嗝顾剡^敏（全身皮疹），鑒于哌拉西林與頭孢哌酮發(fā)生交叉過敏反應帶來的風險，大部分醫(yī)務人員會直接選用氟喹諾酮類或碳青霉烯類抗菌藥物。β-內酰胺類抗生素引起的過敏反應可同時誘導免疫球蛋白E（IgE）、IgG和細胞介導，與藥物結構（母核、側鏈）、雜質等密切相關，如對β-內酰胺環(huán)母核過敏，那么具有相似β-內酰胺環(huán)的藥物之間發(fā)生交叉過敏反應的概率相對較高[18-20]。哌拉西林與青霉素的側鏈雖不同，但母核相同，發(fā)生交叉過敏反應高于其他藥物。頭孢哌酮與青霉素母核不同，側鏈也不同，發(fā)生交叉過敏反應可能性較低，但其蛋白結合率為90%左右，本例患者入院檢查顯示有低蛋白血癥，對于蛋白結合率較高的藥物可能會導致游離藥物增加，從而不可控地增加不良反應風險，不推薦為首選用藥?；颊呷朐簳r感染較重，所以能量消耗較大，隨時可能發(fā)生感染性休克，而且不排除厭氧菌與需氧菌混合感染的可能性，存在較多危險因素，因此應選擇充分覆蓋需氧菌和厭氧菌的強效殺菌劑。碳青霉烯類亞胺培南（蛋白結合率：20%）的母核和側鏈與青霉素不同，發(fā)生交叉過敏反應可能性較低，且其蛋白結合率較低，抗菌譜極廣，抗菌活性極強，并可以通過激活免疫系統(tǒng)，促進吞噬功能的提高來殺滅細菌，所以藥師建議使用注射用亞胺培南西司他丁鈉進行抗感染治療。

3.1.3 以藥敏試驗為指導調整方案 入院時患者膿液培養(yǎng)結果顯示，肺炎克雷伯菌肺炎亞種+，無乳鏈球菌（B群）++，患者患處在大腿內側靠近外生殖器，所以不排除無乳鏈球菌為定植菌的可能性，考慮主要致病菌為肺炎克雷伯菌，根據藥敏試驗結果，決定保持原治療方案。注射用亞胺培南西司他丁鈉使用10 d，停用，藥師建議使用左氧氟沙星（蛋白結合率：50%）降階梯治療，醫(yī)師未采納。停用后取分泌物培養(yǎng)，培養(yǎng)結果顯示，光滑假絲酵母菌++；藥敏試驗顯示，伏立康唑（蛋白結合率：58%）敏感，伊曲康唑（蛋白結合率：99.8%）耐藥，氟康唑（蛋白結合率：11%～12%）中介，考慮患者病情較重給予伏立康唑抗真菌治療。藥師建議繼續(xù)觀察，最好進行1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗），臨床未采納，直接給予抗真菌治療。使用抗真菌藥物2 d分泌物明顯減少，治療5 d分泌物較之前增多，取分泌物培養(yǎng)，培養(yǎng)結果顯示，肺炎克雷伯菌肺炎亞種（2 CFU），根據藥敏試驗聯用氨曲南（蛋白結合率：60%）2 g，q12 h抗菌治療。由于患者患處仍有膿性分泌物生成，且仍在使用抗菌藥物，藥師考慮到氨曲南抗菌譜較窄，建議需密切關注患者病情變化，臨床采納。該患者除入院時WBC、體溫較高外，之后便趨于正常，中性粒細胞比有波動，整體呈較高趨勢，在入院35 d后逐漸趨于正常，患者生命體征平穩(wěn)，無特殊不適主訴，經強化抗感染及綜合治療，挽救了患者的生命，保全了患者患肢。

3.2 肺炎克雷伯菌NF監(jiān)護要點

NF常見致病菌有大腸埃希菌、葡萄球菌、鏈球菌等，肺炎克雷伯菌較為少見?；颊呷朐簳r膿液培養(yǎng)結果為：肺炎克雷伯菌肺炎亞種+，無乳鏈球菌（B群）++；第16天分泌物培養(yǎng)結果為：光滑假絲酵母菌++；第22天分泌物培養(yǎng)結果為：肺炎克雷伯菌肺炎亞種（2 CFU）。由于患者患處靠近外生殖器，較為特殊，所以考慮肺炎克雷伯菌為其主要致病菌，藥敏試驗除天然耐藥外，其他均敏感。肺炎克雷伯菌為革蘭氏陰性菌，兼性厭氧，有較厚莢膜。自1986年我國臺灣地區(qū)首次報道高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）后[21]，這種新的肺炎克雷伯菌逐漸引起了國內外重視，多家醫(yī)院分離出hvKP，hvKP不同于傳統(tǒng)經典肺炎克雷伯菌，其特點包括：①對健康宿主也可造成嚴重感染；②迅速引起特殊的侵襲感染，如眼內炎、腦膜炎、神經炎；③易轉移擴散；④菌落外觀具有高黏液特征；這種具有高黏液表型的肺炎克雷伯菌被定義為hvKP[22]。莢膜是肺炎克雷伯菌最主要的毒力因子之一，在80多個莢膜血清型中，以 K1、K2、K5、K20、K54、K57與人類的各種侵襲性感染密切相關，稱為高毒力莢膜血清型肺炎克雷伯菌，其中以K1、K2毒力最強，也最為常見[23-26]。hvKP不僅會導致NF，同時也會引起肝膿腫、眼內炎或腦膜炎產生遠處遷移，一般是社區(qū)獲得性的且對頭孢菌素敏感的菌株[27]，多數伴有血壓異常、體溫升高和低白蛋白血癥，伴有明顯的CRP和降鈣素原升高和WBC異常。同一患者可合并多種疾病，其中以肝膽系統(tǒng)疾病為主。24.3%的患者合并有糖尿病[28]，K1、K2型肺炎克雷伯菌感染能力強，常造成嚴重感染和轉移，診療中應注意肺炎克雷伯菌引起的感染，特別是防止肺炎克雷伯菌的血流播散引起轉移。藥師建議，雖然本例肺炎克雷伯菌無耐藥，但不排除其高毒力的可能性，由于我院無法檢測肺炎克雷伯菌基因型，從微生物實驗室培養(yǎng)結果來看，菌落外觀與高毒力菌外觀相似，雖拉絲試驗不明顯，但觀察其鏡下形態(tài)，有別于正常肺炎克雷伯菌，所以不排除高毒力肺炎克雷伯菌感染的可能性，因此，在密切關注患者臨床癥狀的同時也應關注患者眼內、腦膜、肝膽等部位的轉移，與臨床醫(yī)師及時溝通，減少患者的不良預后，為患者的健康增加一份保障。

3.3 血糖監(jiān)測及低蛋白血癥對抗菌藥物藥動學-藥效學的影響

高血糖本身是很好的培養(yǎng)基，多種致病菌通過創(chuàng)面侵入皮下及筋膜組織，細菌產生的H2、N2、H2S及CH4等刺激性氣體聚集在軟組織中，同時釋放透明質酸酶、肝素酶等活性物質分解破壞組織，引起相應組織水腫、缺血壞死[29]。該患者治療中使用胰島素泵，血糖降低至接近正常，穩(wěn)定后改為口服降糖藥阿卡波糖片、鹽酸二甲雙胍片和格列美脲片。一般經驗認為血糖控制在10.0 mmol/L以內有利于創(chuàng)面感染的控制及肉芽生長[30]。患者入院時空腹血糖22.7 mmol/L，10 d后空腹血糖降至10.0 mmol/L以下，患者在院期間的血糖變化見圖1。

根據藥動學-藥效學（PK/PD）模型，血藥濃度（CP）和效應位點的藥物濃度（CE）的變化過程則由PK-PD共同決定[31]?；颊哂捎诟腥局亍⑾妮^大、流失多，容易引起低蛋白血癥，一般認為藥物與血漿蛋結合成為復合體后不能跨膜轉運，藥物的分布、代謝、排泄以及與相應受體結合繼而發(fā)生藥理效應都以游離形式進行，血中游離藥物濃度的變化是決定體內藥物處置、繼而影響藥效的重要因素之一。藥物與蛋白的結合率和治療藥物的游離藥物濃度安全性范圍是優(yōu)先考慮的，結合率低于70%的藥物，即使結合率降低10%，體內游離藥物濃度最多只增加20%，而結合率高達98%的藥物，若結合率降低10%，則可以使游離藥物濃度上升5倍[32]。所以對于低蛋白血癥患者，在選擇藥物時需綜合評估藥物的蛋白結合率，治療濃度范圍、分布特點等，對于有條件的醫(yī)療機構評估后可進行治療藥物監(jiān)測（TDM），必要時還可監(jiān)測其游離血藥濃度。

圖1 患者在院期間的血糖變化Fig 1 Changes of blood glucose of the patient during hospitalization

3.4 合理選擇降階梯抗菌藥物

患者經強化抗菌治療后，血象、體溫都得到了控制，但如何進行降階梯抗菌治療仍然是個很大的挑戰(zhàn)。若選藥合理則可鞏固之前的治療效果，若選藥不當則可能使病情反復，延長患者住院時間。本例患者入院抽取膿液培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，使用注射用亞胺培南西司他丁鈉10 d停藥，培養(yǎng)創(chuàng)面分泌物為光滑假絲酵母菌，未培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌，在使用抗真菌藥5 d后取分泌物培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌。由此推斷，肺炎克雷伯菌可能未得到徹底控制，盡快停藥雖可降低抗生素的使用率，但容易再次成為致病菌加重感染，對于本例患者當癥狀得到控制后應采取降階梯治療較為安全。肺炎克雷伯菌再次出現后，根據藥敏試驗與《抗菌藥物PK/PD理論臨床應用專家共識》選用氨曲南1 g，q6 h，使用5 d后改用非限制性抗生素左氧氟沙星0.5 g，qd，4 d后停用。氨曲南入血后體內分布較廣，在膿皰液、皮膚等部位有較高濃度；左氧氟沙星入血后在體內分布廣，在皮膚等組織和體液的濃度與血藥濃度之比約在1.1～2.1之間，且藥物蛋白結合率較低，更為適合本例患者的治療。同時足夠的營養(yǎng)支持治療也有助于降低NF患者的發(fā)病率和病死率[33]，營養(yǎng)熱量至少為基礎代謝的2倍以上。

3.5 文獻復習

藥師以“壞死性筋膜炎”檢索中國知網全文數據庫2009-01-01到2019-01-01的相關文獻，共獲得文獻353篇，大部分為臨床醫(yī)師對病例診治的體會，僅有1篇是臨床藥師參與并提供藥學服務的文章。在檢索文章中發(fā)現，西醫(yī)師對肛周、會陰、頸部的NF報道較多，大部分致病菌為鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等，其中有4例嗜水氣單胞菌NF的個案報道，文中提到肺炎克雷伯菌的有5篇，其中僅有1篇為肺炎克雷伯菌頸部NF的個案報道。2011年發(fā)布的《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》中明確指出，藥師有參與臨床救治、醫(yī)療建議及會診討論等責任[34]，對藥師有了更高層次的要求，臨床藥學將逐步成為今后醫(yī)療救治中不可或缺的重要組成部分。為了響應國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2018〕9號文中強調的優(yōu)化抗菌藥物品種結構，正確認識β-內酰胺抗菌藥物過敏以及提高青霉素類藥物使用比例的號召，藥師在抗感染治療中，依據臨床癥狀、流行病學及藥敏試驗結果等情況分析時，在同等條件下應優(yōu)先選擇青霉素類藥物，如有特殊情況應詳細分析其原因，謹慎用藥，正確評估，全方位保障患者健康。

4 討論

NF常由細微的皮膚損傷如牙簽、魚刺扎傷等引起，一般不會引起患者足夠重視，導致85%以上的患者延誤了最佳治愈時機[35]。肺炎克雷伯菌引起的NF較為少見，特別需關注是否為hvKP，由于其常造成嚴重感染和轉移，應特別留意因血流播散引起的轉移，所以需引起高度重視。有研究提示，及時、徹底清創(chuàng)是提高NF患者存活率的唯一有效辦法[9]。感染部位存在大量血栓，局部很難達到有效藥物濃度，所以不有效清創(chuàng)僅僅使用抗生素治療，患者病死率幾乎為100%[36]。一旦確診NF，應及時經驗性使用廣譜抗生素，存在影響藥物PK/PD的基礎疾病時，應多方面考慮權衡利弊選用合適的廣譜抗生素。如對于青霉素過敏患者，應選擇盡量與青霉素結構中母核和側鏈不同的藥物，降低交叉過敏發(fā)生率。之后可根據細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果予以調整?？股厥褂弥粱颊呷砀腥景Y狀完全消失，一般療程為2周[35]。

低蛋白血癥指血清白蛋白＜25 g/L，是臨床上較為常見的一種合并癥，多見于危重癥患者。感染性疾病患者出現低蛋白血癥的主要原因為白蛋白消耗過多。低蛋白血癥主要影響高蛋白結合率的抗菌藥物在體內的PK。一般低蛋白血癥對抗菌藥物PK的影響很少被關注，但對于臨床治療卻非常重要。關注抗菌藥物的蛋白結合率有重要的臨床意義：（1）只有未結合的藥物（藥物的游離部分）才能發(fā)揮作用；（2）抗菌藥物在組織中的分布取決于未結合藥物的濃度，白蛋白-藥物復合物與未結合藥物形成動態(tài)平衡，在條件改變時白蛋白-藥物復合物可進一步解離以增加未結合藥物的濃度；（3）只有未結合的藥物可以被肝臟或腎臟清除，因此血清白蛋白水平對高蛋白結合率藥物的表觀分布容積與清除均有顯著的影響。TDM是指對治療藥物的血藥濃度進行監(jiān)測，明確其血藥濃度是否達到預期治療所需濃度，對于蛋白結合率高及部分蛋白結合率中等的藥物，有條件的單位在治療危重患者時推薦進行TDM。

臨床藥師對本例患者的治療進行全程藥學監(jiān)護，通過多次查房及隨訪，及時與臨床醫(yī)師溝通，優(yōu)化抗感染及綜合治療方案，并提供NF治療中相關文獻資料用于醫(yī)師參考。在全程治療中，醫(yī)師、藥師、檢驗醫(yī)師精誠合作，不但挽救了患者的生命，而且保全了患者右下肢。