朱麗麗，王軼睿，韓罡，陳渤松，袁圓，陳國儒1，，古麗米熱·阿不都熱依木，趙軍#

（1.新疆醫(yī)科大學藥學院，烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，烏魯木齊 830054；3.烏魯木齊市米東區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊 830000）

腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）是慢性腎病臨床診斷的常見類型，占腎活檢病例的40%左右[1]，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥為主要臨床特征，并具有病程長、預后差、易復發(fā)等缺點。他克莫司（Tacrolimus，TAC）是NS的常用藥物，是一種新型免疫抑制劑，其免疫抑制活性是環(huán)孢素A的10～100倍，可大大降低臨床使用劑量，同時不會引起多毛癥和嚴重的肝腎毒性反應[2]。但TAC個體差異大、治療窗較窄，需要進行治療藥物監(jiān)測，監(jiān)控藥物的血藥濃度在正常范圍以保證藥物療效并避免不良反應。根據(jù)指南，NS患者TAC初始推薦劑量為每日0.05～0.1 mg/kg，有效血藥濃度范圍為5～10 ng/mL[3]。已證實的TAC藥動學影響因素有遺傳因素[4-6]、病理生理因素（年齡[7-10]、性別[7-11]、紅細胞比容[7]等）、合并用藥[7，12]和食物[7，13]等。有關(guān)NS的研究證明了患者年齡、性別和合用五酯膠囊對TAC血藥濃度的影響，但就民族因素尚未研究[8-11]。為促進TAC的個體化用藥，避免其不良反應的發(fā)生，也考慮到兒童患者還處于生長發(fā)育期，與成人相比，兒童的胃腸功能、肝臟功能、基因表達水平等都存在很大差異，所以本課題研究了不同民族NS成人患者中TAC血藥濃度的影響因素，以期為TAC的合理使用提供參考。

1 資料來源

1.1 研究人群及納入與排除標準

回顧性收集2017年12月－2018年11月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院確診為NS的不同民族成年患者104名，共計394例次TAC血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，均為穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度（）。

1.1.1 納入標準 ①NS患者；②成人（≥18歲）。

1.1.2 排除標準 ①血藥濃度監(jiān)測期間的臨床資料嚴重缺失的患者；②合并有嚴重的感染、貧血和移植的患者；③惡性腫瘤患者。

1.2 信息收集

收集患者信息并錄入到Microsoft Excel表中，包括：民族、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、實驗室相關(guān)檢測、合并用藥信息、TAC給藥劑量及對應的。

2 方法與結(jié)果

2.1 統(tǒng)計學方法

通過SPSS 22.0軟件，采用單因素分析方法進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（±s）表示；不符合正態(tài)分布的資料以中位數(shù)±四分位數(shù)（M±Q）表示，組間比較用非參數(shù)法進行檢驗，篩選P＜0.05的顯著因素。

2.2 一般資料

共納入104名患者，394例次，的平均值為（5.4±2.6）ng/mL。依據(jù)指南中NS患者TAC正常血藥濃度范圍為5～10 ng/mL[3]，故本研究將入選患者按數(shù)據(jù)分為5～10 ng/mL、＜5 ng/mL和＞10 ng/mL 3類進行分析；依據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）對人類年齡劃分提出的標準，將患者分為18～44歲、45～59歲和＞59歲3類進行分析?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of the patients

2.3 TAC血藥濃度的影響因素

考察到TAC劑量和體質(zhì)量的影響，本研究以TAC標準化血藥濃度進行分析，標準化血藥濃度（mg/mL）＝（ng/mL）/劑量（mg/kg），即單位體質(zhì)量劑量下的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。

2.3.1 患者民族、生理信息 經(jīng)分析，患者民族與其TAC標準化血藥濃度存在顯著相關(guān)性（P＝0.009），其中漢族患者與維吾爾族和哈薩克族患者之間的TAC標準化血藥濃度存在顯著差異（P＝0.003），服用相同劑量的TAC，漢族患者TAC標準化血藥濃度低于維吾爾族和哈薩克族患者?；颊叩男詣e、年齡、BMI與TAC標準化血藥濃度均不存在相關(guān)性（P均＞0.05）?；颊呱硇畔⑴c其TAC標準化血藥濃度的相關(guān)性分析結(jié)果見表2。

2.3.2 合并用藥 經(jīng)分析，患者合用鈣離子拮抗藥和質(zhì)子泵抑制劑與其TAC標準化血藥濃度存在顯著相關(guān)性（P均＝0.01），合用鈣離子拮抗藥患者的TAC標準化血藥濃度顯著高于不合用患者，合用質(zhì)子泵抑制劑患者的TAC標準化血藥濃度顯著低于不合用患者。患者合用五酯膠囊、復方α-酮酸片、百令膠囊、骨化三醇膠囊等與其TAC標準化血藥濃度均不存在相關(guān)性（P均＞0.05）?；颊吆喜⒂盟幣c其TAC標準化血藥濃度的相關(guān)性分析結(jié)果見表3。

表2 患者生理信息與其TAC標準化血藥濃度的相關(guān)性分析結(jié)果（n＝104）Tab 2 Relationship analysis results of patient's physiological information with TAC standardized blood concentration（n＝104）

表3 患者合并用藥與其TAC標準化血藥濃度的相關(guān)性分析結(jié)果Tab 3 Relationship analysis results of combined drug use with TAC standardized blood concentration

2.3.3 實驗室檢查項目 經(jīng)分析，患者的紅細胞比容和尿素氮與其TAC標準化血藥濃度存在顯著相關(guān)性（P＝0.001；P＜0.001），紅細胞比容和尿素氮正常患者的TAC標準化血藥濃度顯著低于對應項目檢查異?；颊摺；颊叩募t細胞總數(shù)、血紅蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血肌酐、尿酸項目檢查情況與其TAC標準化血藥濃度均不存在相關(guān)性（P均＞0.05）。患者實驗室檢查項目與其TAC標準化血藥濃度的相關(guān)性分析結(jié)果見表4。

表4 患者實驗室檢查項目與其TAC標準化血藥濃度的相關(guān)性分析結(jié)果Tab 4 Relationship analysis results of laboratory items with TAC standardized blood concentration

2.4 合用五酯膠囊對TAC的和劑量的影響

由表3顯示，患者合用五酯膠囊與其TAC標準化血藥濃度不存在相關(guān)（P＝0.056），此P值較接近顯著性水平0.05，為避免分析錯誤，本研究又進一步分析了五酯膠囊與TAC的、劑量之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，合用五酯膠囊患者的TAC劑量顯著低于不合用患者（P＝0.001），二者TAC的無明顯差異（P＝0.29）。合用五酯膠囊對TAC的和劑量的影響結(jié)果見表5。

3 討論

根據(jù)表1顯示，本研究納入分析的中＜5 ng/mL的患者占51.0%，其原因可能與TAC個體差異大和治療窗較窄的特點有關(guān)，在多篇相關(guān)NS的TAC血藥濃度報道中，低范圍患者均多于正常范圍的患者[8-11]，說明此現(xiàn)象普遍存在，提示應加強對患者服藥的依從性教育和治療藥物監(jiān)測。單因素分析中考慮到患者的生理信息對于每位患者而言是不變的，故生理信息單因素分析按總?cè)藬?shù)104例進行分析，而實驗室檢驗和合并用藥與血藥濃度是一一對應的，所以按照納入的csmsin總測定次數(shù)共394例次進行分析。

表5 合用五酯膠囊對TAC的和劑量的影響Tab 5 Effects of combined use of Wuzhi capsules onand dosage of TAC

表5 合用五酯膠囊對TAC的和劑量的影響Tab 5 Effects of combined use of Wuzhi capsules onand dosage of TAC

五酯膠囊合用不合用例次（占比，%）37（9．4）357（90．6）Z P css min（M±Q），ng/mL 4．4±2．73 4．7±3．12-1．06 0．29劑量（M±Q），mg/kg 0．03±0．02 0．04±0．02-3．362 0．001

表2中結(jié)果表明，民族是csmsin的顯著影響因素。肝藥酶細胞色素P45（0CYP）3A5是TAC在體內(nèi)過程中的主要代謝酶，具有單核苷酸多態(tài)性，在不同個體和種族之間的表達具有較大差異[4]。CYP3A5*3（6986A＞G）等位基因的突變會使mRNA剪切位點發(fā)生改變，導致其蛋白表達受阻，從而降低酶活性，減慢TAC代謝速率影響。Li D等[5]研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3等位基因突變頻率在中國漢族、維吾爾族、哈薩克族和高加索人群中分別為72.17%、84.18%、86.16%和91.17%。綜上，民族差異對的影響作用可能與CYP3A5在不同民族間的不同突變頻率有關(guān)。

在一項與本研究年齡分段類似的研究中，張陽等[14]將41例肝移植患者按年齡14～45歲、45～60歲和＞60歲分為3組進行分析發(fā)現(xiàn)，3組之間TAC血藥濃度有顯著差異，60歲以上患者血藥濃度高于45～60歲和14～45歲患者。腎病綜合征相關(guān)研究表明年齡對兒童和成人患者的均有影響[8-10]，但本研究結(jié)果顯示年齡無影響作用，可能與納入的患者年齡分布不均有關(guān)，本研究納入患者大部分屬于青年人，老年人僅有14例，最高是83歲，此外可能還與老年人復雜的合并基礎疾病和合并用藥有關(guān)。在性別分析中，男性患者TAC的標準化血藥濃度比女性患者高，結(jié)果與文獻[8-11]報道一致，但在本結(jié)果中，二者的差異不具有統(tǒng)計學意義，可能與本研究以標準化血藥濃度為結(jié)局變量與文獻報道中分析方法不同有關(guān)。

由于TAC和質(zhì)子泵抑制劑都經(jīng)CYP3A4酶代謝，所以二者聯(lián)用可發(fā)生競爭性抑制作用，引起TAC的血藥濃度升高。但又有研究顯示，合用蘭索拉唑的患者TAC的顯著升高，而合用雷貝拉唑的患者TAC的無明顯變化[15]；泮托拉唑在腎移植患者中有升高TAC的的作用[16]，以上研究表明不同的質(zhì)子泵抑制劑對TAC的血藥濃度影響不一致，這可能與CYP3A4酶是質(zhì)子泵抑制劑的次要代謝途徑有關(guān)。質(zhì)子泵抑制劑中雷貝拉唑很少經(jīng)CYP3A4酶代謝，所以沒有引起TAC血藥濃度明顯升高的作用。

表4結(jié)果顯示，紅細胞比容對TAC標準化血藥濃度有顯著影響，提示服用TAC需要密切觀察患者紅細胞比容。已有研究表明，肝腎移植患者吸收TAC進入血液后大部分與紅細胞結(jié)合，其全血與血漿藥物濃度比為15∶1～35∶1，當紅細胞比容低的時候，TAC與血細胞結(jié)合率降低，從而TAC的游離濃度升高[17-19]。

肝是TAC的主要代謝器官，TAC代謝后主要通過膽汁和糞便排泄，約2.4%經(jīng)腎排泄，由此可見肝腎功能可能會影響TAC的血藥濃度。張瑞麟等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在68名腎移植患者中與總膽紅素呈顯著正相關(guān)；鄧維等[21]在一項肝移植早期試驗中發(fā)現(xiàn)總膽紅素升高時與TAC體內(nèi)滯留時間延長相關(guān)；以上研究均證明肝指標中總膽紅素對TAC的血藥濃度有影響。本研究進一步證明了腎指標中尿素氮對TAC的血藥濃度也有影響。至于其他肝腎指標對TAC的血藥濃度有無影響，有待進一步研究。

本研究為回顧性單因素研究，由于是回顧性收集資料，所以存在信息缺失的情況，同時受到納入的病例數(shù)的限制和各因素潛在交互作用的影響，最終篩選出的顯著因素存在一定偏差。除此外，TAC血藥濃度還可受食物和環(huán)境的作用，但是本研究都未能納入考察也未控制，所以還需要進行更多因素、更大樣本的多因素設計以深入地研究。

綜上，TAC血藥濃度的影響因素有民族、鈣離子拮抗藥、質(zhì)子泵抑制劑、五酯膠囊、紅細胞比容和尿素氮，因此在為患者制訂TAC個體化給藥方案時應綜合考慮以上因素的作用。