陳淑芳，陳 妍，王六燕，俞靜云，方曉丹

(金華市人民醫(yī)院兒科，浙江 金華 321000)

新生兒高膽紅素血癥多發(fā)生在新生兒期，以間接膽紅素偏高為主，為多種病因引起的新生兒期最常見病癥，臨床上有時不能真正查明具體病因。近年來，碳氧血紅蛋白(carboxyhemoglobin，COHB)在新生兒高膽紅素血癥學(xué)術(shù)會議中經(jīng)常被提及。本文通過回顧性分析早期新生兒高膽紅素血癥患兒的血COHB水平，探討COHB與新生兒高膽紅素血癥病因的相關(guān)性。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2016年1月至2018年8月金華市人民醫(yī)院收治的年齡為3～7天的早期足月新生兒，所有患兒均無圍生期窒息史，無宮內(nèi)發(fā)育異常，無胎盤異常，無宮內(nèi)感染，無胎膜早破，血?dú)夥治稣?，否認(rèn)先天性遺傳代謝性疾病，同時排除母親妊娠期高血壓、糖尿病等疾病因素。

符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的早期足月新生兒共1 426例，根據(jù)新生兒高膽紅素血癥病因?qū)⑵浞譃槲褰M：新生兒ABO溶血病(hemolytic disease of the newborn，HDN)組226例，其中ABO血型不合溶血病225例，RH溶血病1例；葡萄糖6磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷病組16例；感染組(包括敗血癥、顱內(nèi)感染、尿路感染、肺炎)128例；體內(nèi)出血組(包括顱內(nèi)出血、頭皮血腫)59例；單純高膽紅素血癥組(不明原因的病理性黃疸)997例。對照組為同期收治的非新生兒高膽紅素血癥足月兒病例120例。除新生兒ABO溶血病組日齡明顯較早外，其他組別日齡無顯著差異，見表1。新生兒高膽紅素血癥患兒日齡為(4.38±1.50)天，對照組日齡為(4.45±1.70)天，兩組日齡無顯著差異。

新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2014新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[1]，新生兒各組疾病診斷符合邵肖梅等主編的《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》的標(biāo)準(zhǔn)。全血COHB以%為單位。

1.2方法

對收住入院的新生兒進(jìn)行無菌穿刺采集血標(biāo)本，其中為撓動脈穿刺獲取動脈血進(jìn)行COHB分析，靜脈血為腹股溝靜脈穿刺采取獲得進(jìn)行肝功能等其它檢查。

采用回顧性分析方法，收集納入不同組別患兒入院時動脈血?dú)夥治鲑Y料，以德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的(型號：COBAS B 123<3>POC systcm)全自動血?dú)?、電解質(zhì)和生化分析儀檢測COHB(%)值，并進(jìn)行分析；排除低氧血癥、高碳酸血癥及pH值、電解質(zhì)異常的病例。所有納入研究的病例均經(jīng)肝功能檢測證實(shí)為新生兒高膽紅素血癥。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1早期新生兒高膽紅素血癥不同組別與對照組患兒血COHB水平的比較

新生兒ABO溶血病組和G6PD缺陷病組的COHB水平均明顯高于對照組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)；而感染組、體內(nèi)出血組、單純新生兒高膽紅素血癥組的COHB水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2新生兒ABO溶血病組、G6PD缺陷病組、其他組新生兒高膽紅素血癥患兒血COHB水平的比較

ABO溶血病組和G6PD缺陷病組的COHB水平均明顯高于其他組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)，見表2。

注：*為各組的COHB分別與對照組比較。

2.3感染組、體內(nèi)出血組、單純高膽紅素血癥組患兒血COHB水平的比較

感染組、體內(nèi)出血組、單純新生兒高膽紅素血癥組患兒血COHB水平兩兩間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

組別 例數(shù)(n) COHB(%) t PABO溶血病組 226 1.644±0.432 14.614* <0.001G6PD缺陷病組 16 2.267±1.107 4.801** <0.001其他組 1 184 1.367±0.213 14.596*** <0.001

注：*ABO溶血病組與G6PD缺陷病組比較，**G6PD缺陷病組與其他組比較，***ABO溶血病組與其他組比較。

Table 3 Comparison of blood COHB levels among infection group, internal hemorrhage group and simple

組別 例數(shù)(n) COHB(%) t P感染組 128 1.392±0.246 0.319* >0.05體內(nèi)出血組 59 1.403±0.161 1.402**>0.05單純高膽紅素血癥組 997 1.362±0.222 1.419***>0.05

注：*感染組與體內(nèi)出血組比較，**體內(nèi)出血組與單純高膽紅素血癥組比較，***感染組與單純高膽紅素血癥組比較。

2.4新生兒ABO溶血病組與G6PD缺陷病組患兒血膽紅素水平的比較

在溶血性疾病中，G6PD缺陷病組血膽紅素水平顯著高于ABO溶血病組，但患兒發(fā)病日齡ABO溶血病組明顯早于G6PD缺陷病組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)，見表4。

組別 例數(shù)(n) 日齡(天) 膽紅素值(mmol/L)ABO溶血病組 226 2.9±1.81 299.31±68.71G6PD缺陷病組 16 4.6±1.98 405.76±158.87t 5.278 5.311P <0.001 <0.001

3討論

3.1早期新生兒高膽紅素血癥的主要病因

發(fā)生早期新生兒高膽紅素血癥主要原因與膽紅素生成過多有關(guān)，多見于以下幾種情況[2-4]：①新生兒溶血病。該病是指因母嬰血型不合而引起的同族免疫性溶血。溶血發(fā)生后，破碎的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，造成膽紅素堆積，從而使新生兒出現(xiàn)黃疸且病情進(jìn)展極為迅速。②紅細(xì)胞膜或酶的異常。其可導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞，膽紅素過多，如G6PD缺乏、丙酮酸激酶缺乏等。③感染。感染是新生兒高膽紅素血癥發(fā)生的重要因素，其不但能加速紅細(xì)胞的破壞，還能抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)細(xì)胞酶的活性、造成G6PD發(fā)生結(jié)構(gòu)缺陷，從而減少新生兒膽紅素的排泄。④體內(nèi)出血。顱內(nèi)出血、頭皮血腫或其他隱匿性出血均可導(dǎo)致血管外溶血，使體內(nèi)膽紅素產(chǎn)生過多。此外尚與腸、肝循環(huán)增加有關(guān)，胎糞排出延遲和發(fā)生腸梗阻等因素可增加新生兒腸道對膽紅素的吸收。

3.2 COHB水平與紅細(xì)胞破壞量和膽紅素生成量的關(guān)系

新生兒體內(nèi)的間接膽紅素主要來源于衰老紅細(xì)胞的降解，血紅蛋白在氧化還原成膽紅素Ⅸa的過程中，同時產(chǎn)生等量的一氧化碳(CO)。CO在血液中與血紅蛋白結(jié)合形成COHB(在正常情況下占總血紅蛋白的0.4%～0.7%)，以COHB形式經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肺部進(jìn)行氣體交換，CO由呼吸排出。COHB常被用來衡量機(jī)體的紅細(xì)胞破壞量和膽紅素的生成量。有研究顯示，呼氣末CO水平與溶血程度直接相關(guān)，穩(wěn)態(tài)下COHB水平與經(jīng)肺呼出的CO是平衡的，測定血液中的COHB及潮氣末CO(ETCO)都可間接地反映體內(nèi)膽紅素的生成量[5-7]。因此，COHB水平與機(jī)體的紅細(xì)胞破壞量和膽紅素的生成量相關(guān)，檢測COHB水平可以預(yù)測及直觀地反映血清間接膽紅素水平。理論上可作為衡量紅細(xì)胞破壞增多、膽紅素產(chǎn)量增加的指標(biāo)，從而可做到早預(yù)測、早干預(yù)膽紅素腦病的發(fā)生。本文通過對不同常見病因的早期新生兒高膽紅素血癥患兒進(jìn)行COHB水平的比較分析，發(fā)現(xiàn)新生兒溶血病和G6PD缺陷病患兒的COHB水平明顯高于其他組新生兒高膽紅素血癥患兒及非黃疸新生兒，差異顯著；同時還發(fā)現(xiàn)，G6PD缺陷病組新生兒高膽紅素血癥患兒COHB水平亦明顯高于新生兒ABO溶血病組，且臨床上發(fā)現(xiàn)，G6PD缺陷病患兒發(fā)生溶血時，膽紅素水平更高，比新生兒溶血病更為嚴(yán)重，提示COHB水平可反映膽紅素水平。G6PD缺陷病組患兒膽紅素水平明顯高于ABO溶血病組，可能的原因與就診時間較遲、臨床對G6PD缺陷病的警惕度不高、未能常規(guī)迅速開展G6PD缺陷病的相關(guān)篩查工作、不能及時干預(yù)有關(guān)。醫(yī)護(hù)人員對新生兒血型不合溶血病較為關(guān)注，在圍生期進(jìn)行篩查或仔細(xì)詢問患兒父母血型情況，并根據(jù)黃疸出現(xiàn)時間和程度進(jìn)行預(yù)先判斷分析，時期及時轉(zhuǎn)入新生兒科進(jìn)行干預(yù)治療。

3.3 COHB可作為重要指標(biāo)在臨床上協(xié)助診斷新生兒溶血性疾病

我國新生兒膽紅素高峰期一般出現(xiàn)在日齡4～7天。近年來，隨著我國產(chǎn)科技術(shù)的發(fā)展，新生兒隨母住院平均時間明顯縮短，新生兒出生后72小時出院已成為普遍現(xiàn)象。因此新生兒膽紅素高峰期一般處于出院之后，且由于目前無較確切的預(yù)測方法，加上對其高危因素的認(rèn)識不足，對已出院的大多數(shù)早期新生兒缺乏規(guī)范而合理的膽紅素監(jiān)測和隨訪，得不到早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)，導(dǎo)致部分患兒并發(fā)嚴(yán)重的膽紅素腦病。因此需引起醫(yī)護(hù)人員及家長的警惕。目前衡量新生兒紅細(xì)胞破壞量和膽紅素生成量增多的檢測方法有局限性，絕大多數(shù)醫(yī)院僅可發(fā)現(xiàn)ABO及RH血型不合溶血病和G6PD缺乏性溶血癥。人體有33種不同的血型系統(tǒng)，盡管其他血型系統(tǒng)不如ABO、RH這兩個系統(tǒng)常用，但同樣也可以發(fā)生血型不合溶血病。還有丙酮酸激酶缺乏或紅細(xì)胞膜異常等因素所致溶血而出現(xiàn)高間接膽紅素血癥，僅開展ABO、RH血型不合溶血病及G6PD檢查尚不能完全明確溶血癥的發(fā)生。更重要的是，目前在大多數(shù)基層醫(yī)院中，上述實(shí)驗(yàn)室檢查亦不能正常開展。由于缺乏可靠的預(yù)測方法，發(fā)現(xiàn)溶血在臨床上是一個頗具挑戰(zhàn)的問題。有學(xué)者曾研究用內(nèi)源性CO作為衡量新生兒黃疸膽紅素產(chǎn)量的指標(biāo)，以便更早地識別膽紅素迅速升高的高危新生兒[8-11]。由于COHB理論上可作為衡量紅細(xì)胞破壞增多、膽紅素產(chǎn)量增加的指標(biāo)，用于協(xié)助診斷溶血性疾病，加上檢測有采血少、出結(jié)果快，可以和血?dú)夥治霾⒋鏅z測等的優(yōu)點(diǎn)，在基層醫(yī)院如無法及時確診溶血性疾病，可參考血COHB水平，如異常偏高，則懷疑新生兒溶血病或紅細(xì)胞酶等異常所致的急性溶血癥，因此做好檢測膽紅素工作，以便采取藍(lán)光照射等積極有效措施及時干預(yù)黃疸，必要時轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進(jìn)一步診治，預(yù)防發(fā)生膽紅素腦病及嚴(yán)重的并發(fā)癥。

3.4 COHB臨床協(xié)助診斷新生兒溶血性疾病的局限性

近年來國內(nèi)學(xué)者偶有關(guān)于血COHB濃度與新生兒膽紅素相關(guān)性的研究[12-13]，但由于報道較少，尚無系統(tǒng)性研究，亦尚未在臨床常規(guī)實(shí)施檢測，因此還需大量可行性研究結(jié)果證實(shí)其結(jié)論的可靠性。