張開玲，滕堯樹，李 勇

作者單位:310004 杭州，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第903 醫(yī)院耳鼻咽喉科(張開玲)；310006 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科(滕堯樹、李勇)

白三烯(leukotrienes，LTs) 作為具有高度生物活性的一組脂質(zhì)炎性介質(zhì)，主要由多種炎性細(xì)胞合成、分泌，其受體廣泛分布于炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等。在病理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)白三烯可通過作用于其受體，引起腺體分泌黏液增加、血管擴(kuò)張及氣道平滑肌痙攣等病理生理反應(yīng)，進(jìn)而參與變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、哮喘等疾病的發(fā)生、發(fā)展[1-2]。因此，針對(duì)白三烯及其受體為靶點(diǎn)的抗白三烯治療，現(xiàn)已成為治療機(jī)體鼻部炎癥性疾病的重要手段。近年來，隨著對(duì)白三烯及其受體的研究不斷深入，抗白三烯治療在變應(yīng)性鼻炎診治指南中的作用亦日益受到關(guān)注。本文就白三烯及其受體、抗白三烯治療與鼻部炎癥性疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 白三烯及其受體在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中的作用及其分子機(jī)制

白三烯是花生四烯酸(AA) 經(jīng)5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO) 途徑催化代謝產(chǎn)生的具有共軛三烯結(jié)構(gòu)的二十碳不飽和酸的一組炎性介質(zhì)，按取代基性質(zhì)不同分為A、B、C、D、E、F 六類，其中，LTC4、LTD4 和LTE4 這三類在C-6 上均含有半胱氨?；?，又統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes，CysLTs)。白三烯可由多種免疫或非免疫刺激后，細(xì)胞通過自分泌或旁分泌機(jī)制產(chǎn)生，這些刺激包括抗原、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、滲透壓及外界污染物等。白三烯一旦與細(xì)胞表面的特定的G 蛋白偶聯(lián)受體 (G-proteincoupled receptors，GPCRs) 結(jié)合，一方面激活Gq蛋白引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，另一方面激活Gi 蛋白引起cAMP 降低，兩者均可引起激酶蛋白級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而廣泛參與機(jī)體的免疫反應(yīng)[3]。

CysLTs 主要由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成、分泌。CysLTs 除了能引起鼻黏膜上皮內(nèi)腺體分泌亢進(jìn)、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)外，還能促進(jìn)骨髓內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞-嗜堿性粒細(xì)胞克隆單位的形成，并可顯著延長(zhǎng)哮喘患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，而抗白三烯藥物孟魯司特則能對(duì)該克隆單位形成及嗜酸性粒細(xì)胞的存活起抑制作用[4-5]。Kaneko 等[6]將CysLTs 刺激骨髓源性肥大細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，CysLTs亦能通過肥大細(xì)胞自分泌機(jī)制促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。此外，變應(yīng)性鼻炎患者在受到變應(yīng)原刺激后，不同時(shí)間點(diǎn)的鼻部癥狀(流涕、噴嚏、鼻癢及鼻塞) 評(píng)分與鼻腔灌洗液中LTC4 含量變化密切相關(guān)[7]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，哮喘患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞中LTA4 水解酶顯著表達(dá)，且肺泡灌洗液中LTB4 含量升高，而LTB4 拮抗劑能降低氣道高反應(yīng)性和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，由此可見，除了Cys-LTs，LTB4 亦參與氣道變應(yīng)性炎癥的發(fā)生[8]?？偟膩碚f，各類白三烯均可促進(jìn)白細(xì)胞的組織浸潤(rùn)，增強(qiáng)Th2 型免疫反應(yīng)。

白三烯受體按靶細(xì)胞不同主要分為兩大類:一類是由LTB4 激活的BLT 受體，其編碼基因位于14號(hào)染色體，其中，BLT1 受體主要分布在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，BLT2 受體則在白細(xì)胞、脾、肝、小腸有高水平表達(dá)；另一類是由CysLTs 激活的CysLT 受體，根據(jù)其對(duì)經(jīng)典拮抗劑(如孟魯司特等) 的敏感性不同可分為CysLT1 受體(CysLT1-R) 和CysLT2 受體(CysLT2-R)，其編碼基因位于10 號(hào)和13 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，它們均作為跨膜G 蛋白偶聯(lián)受體，前者主要分布在嗜酸性粒細(xì)胞、氣道平滑肌、血管及腺體，參與變應(yīng)性鼻炎、哮喘等變應(yīng)性疾病的發(fā)病過程，后者則主要分布在心臟、大腦和腎上腺。Shirasaki 等[9]通過原位雜交和免疫組化染色顯示，CysLT1-R 在人鼻黏膜的血管、間質(zhì)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中表達(dá)升高。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜組織中CysLT2-R 表達(dá)亦顯著高于非變應(yīng)性鼻炎患者，其主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，提示CysLT2-R 參與了變應(yīng)性鼻炎的鼻黏膜血管反應(yīng)[10]。在季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔灌洗液的炎性細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞) 中，CysLTs 合成蛋白 (5-LO、5-LO 激 活 蛋 白、LTC4 合 酶) 及CysLTs 受體(CysLT1-R 和CysLT2-R) 表達(dá)也顯著升高[11]。近來研究發(fā)現(xiàn)，LTC4 與CysLT2-R 結(jié)合后，亦能通過血小板內(nèi)HMGB1 (high mobility box 1) 依賴機(jī)制引起肺部IL-33 水平升高、肥大細(xì)胞活化及氣道阻力的改變，進(jìn)而引起氣道2 型免疫病理反應(yīng)[12]。此外，除了經(jīng)典的CysLTs 受體外，也發(fā)現(xiàn)可能存在對(duì)LTE4 高親和力的CysLTE 受體(GPR99) 和參與LTE4 促炎反應(yīng)的嘌呤受體(P2Y12 受體)，阻斷這些受體，有望改善LTE4 引起的炎癥反應(yīng)，其可作為哮喘治療的新靶點(diǎn)[3]。由此可見，CysLTs 及其信號(hào)通路在變應(yīng)性鼻炎、哮喘等氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病中扮演了重要角色。

2 抗白三烯藥物在變應(yīng)性鼻炎治療中的作用

目前臨床應(yīng)用的抗白三烯治療藥物主要有兩類:一類為CysLT 受體拮抗劑，如孟魯司特鈉(10 mg/次，1 次/d)、扎魯司特和普侖司特，前兩種藥物被美國(guó)食品管理局列為孕婦B 類藥物；另一類為白三烯合成抑制劑，它通過抑制白三烯合成過程中相關(guān)酶的活性而阻斷花生四烯酸向白三烯A4 轉(zhuǎn)化，如5-脂化氧酶抑制齊留通等，現(xiàn)主要用于哮喘的治療。

陸憶等[13]通過對(duì)白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療變應(yīng)性鼻炎的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能全面改善變應(yīng)性鼻炎患者的鼻、眼部癥狀及生活質(zhì)量，而且孟魯司特和氯雷他定聯(lián)合應(yīng)用可以更好地改善季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的日間及夜間綜合癥狀，其療效優(yōu)于單用孟魯司特或氯雷他定。在評(píng)價(jià)H1 受體阻滯劑及白三烯受體拮抗劑治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎療效及安全性方面的另一項(xiàng)薈萃分析顯示，H1 受體阻滯劑及白三烯受體拮抗劑均具有同樣的安全性，而前者在改善患者日間鼻部癥狀方面更具優(yōu)勢(shì)，白三烯受體拮抗劑則能顯著改善患者夜間癥狀，兩者的療效均可能與其藥物劑量、療程及患者性別有關(guān)[14]。Seresirikachorn 等[15]通過系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，白三烯受體拮抗劑聯(lián)合抗組胺藥對(duì)于改善持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀總評(píng)分及流涕、噴嚏癥狀評(píng)分顯著優(yōu)于單一抗組胺藥。為評(píng)價(jià)白三烯受體拮抗劑聯(lián)合鼻用激素治療變應(yīng)性鼻炎的臨床療效，馮韶燕等[16]利用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析后認(rèn)為，鼻用激素聯(lián)合白三烯受體拮抗劑在降低變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀總分及流涕、噴嚏癥狀評(píng)分方面顯著優(yōu)于單用鼻用激素。Chen 等[17]研究布地奈德鼻噴劑和孟魯司特治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的療效和機(jī)制發(fā)現(xiàn)，布地奈德鼻噴劑聯(lián)合孟魯司特在降低患者鼻部癥狀評(píng)分及呼氣中一氧化氮濃度(FeNO) 優(yōu)于單一治療組，且布地奈德鼻噴劑能顯著降低鼻黏膜組織中Th1 和Th2 細(xì)胞比例，增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞比例，孟魯司特則可降低外周血Th1 細(xì)胞比例和增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞比例。

目前臨床上用于治療變應(yīng)性鼻炎的白三烯受體拮抗劑主要通過與CysLT1-R 的選擇性結(jié)合而發(fā)揮抗白三烯的生物學(xué)作用。然而，如前文所述，Cys-LT2-R 也對(duì)變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病起潛在調(diào)控作用，因此，研發(fā)針對(duì)CysLT1-R 和CysLT2-R 的雙重拮抗劑藥物，已成為變應(yīng)性疾病臨床藥物研發(fā)的一大方向[18]。Yonetomi 等[19]利用新型CysLT1/2-R 雙重拮抗劑 (ONO-6950) 干預(yù)哮喘動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)ONO-6950 能有效抑制哮喘發(fā)病中氣道平滑肌的收縮反應(yīng)及降低血管通透性，且療效優(yōu)于單一CysLT1R 或CysLT2R 拮抗劑。Gauvreau 等[20]通過對(duì)ONO-6950 的臨床藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ONO-6950 能顯著改善哮喘速發(fā)相和遲發(fā)相中FEV1 水平，降低痰液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，有望成為變應(yīng)性疾病治療的新型藥物。最近研究還發(fā)現(xiàn)，在變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，白三烯的合成具有性別依賴性，雌性小鼠肺部白三烯含量顯著高于雄性小鼠，且抗白三烯治療在雌性小鼠中更為有效，由此提示，女性哮喘患者可能對(duì)抗白三烯治療更為敏感[21]。

3 抗白三烯治療在不同變應(yīng)性鼻炎診治指南中的地位

隨著對(duì)變應(yīng)性鼻炎認(rèn)識(shí)的增加和重視程度的提高，各國(guó)家、地區(qū)已制定了不少針對(duì)該疾病的臨床診治指南，其中抗白三烯治療在各指南中均作為重要治療手段而被重點(diǎn)闡述(表1)。然而，各診治指南中對(duì)于抗白三烯治療變應(yīng)性鼻炎的推薦程度、適合人群及聯(lián)合用藥等情況的闡述略顯差異，這可能與以下因素有關(guān):不同指南的制定時(shí)間不同，新的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果可能影響抗白三烯治療在AR 診治指南中的地位；不同指南對(duì)于抗白三烯治療變應(yīng)性鼻炎的療效評(píng)價(jià)人群不同，如中國(guó)和日本指南主要側(cè)重于評(píng)價(jià)抗白三烯治療鼻塞為主的變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效，而其他指南尚未在這方面有重點(diǎn)關(guān)注；不同國(guó)家、地區(qū)的變應(yīng)性鼻炎發(fā)病特點(diǎn)存在差異，且各國(guó)國(guó)情(如衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)及政策方面) 不同，亦可能影響抗白三烯在AR 診治指南中推薦級(jí)別。不同變應(yīng)性鼻炎診治指南中，對(duì)于抗白三烯治療雖存在不同意見，但總體觀點(diǎn)基本一致，如其特別適用于伴有哮喘的變應(yīng)性鼻炎患者。

4 抗白三烯藥物在其他鼻部炎癥性疾病治療中的作用

抗白三烯藥物除了用于治療變應(yīng)性鼻炎、哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病外，其在慢性鼻竇炎、鼻息肉、腺樣體肥大及分泌性中耳炎等疾病治療中的作用也日益受到關(guān)注。Pérez-Novo 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎伴/不伴鼻息肉患者鼻竇黏膜組織中CysLTs 的含量及其相關(guān)合成酶(5-LO、LTC4 合酶) 的表達(dá)水平與慢性鼻竇炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Du 等[33]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，難治性慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者，尤其IL5＋患者CysLTs 含量及其受體表達(dá)水平顯著高于慢性鼻竇炎不伴鼻息肉患者，而且孟魯司特能顯著抑制經(jīng)葡萄球菌腸毒素B 刺激的鼻息肉組織中MUC5AC、TSLP、IL-4、IL-5、IL-13 和TGF-β 水平。由此可見，CysLTs 及其受體是慢性鼻竇炎、鼻息肉發(fā)病過程中的重要調(diào)節(jié)分子，這為抗白三烯治療此類疾病提供了理論依據(jù)。Vuralkan 等[34]發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能有效降低鼻息肉患者術(shù)后鼻腔鼻竇結(jié)果量表-22 (SNOT-22) 評(píng)分值，與糠酸莫米松之間存在互補(bǔ)性作用。Du 等[33]也認(rèn)為，孟魯司特能降低鼻息肉組織中細(xì)胞因子及黏液的表達(dá)水平，促進(jìn)難治性慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者的恢復(fù)，可作為鼻息肉治療的輔助用藥。然而，Van Gerven等[35]在評(píng)估孟魯司特作為慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者術(shù)后輔助藥物的療效發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后給予鼻用激素或鼻用激素聯(lián)合孟魯司特，術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月及1年的鼻部5 項(xiàng)癥狀評(píng)分(T5SS)、鼻息肉評(píng)分和Lund-Mackay 鼻竇CT 評(píng)分雖均顯著降低，但兩治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Smith 等[36]通過文獻(xiàn)綜述分析后亦認(rèn)為，孟魯司特與鼻用和/或口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用能有效治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉(中等證據(jù))。對(duì)于伴有哮喘的成人慢性鼻竇炎患者，鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特治療1年，能顯著降低患者鼻竇CT 評(píng)分及鼻息肉評(píng)分[37]。此外，孟魯司特對(duì)于伴鼻息肉的嗜酸性粒細(xì)胞性鼻竇炎患者和變應(yīng)性真菌性鼻竇炎患者的術(shù)后恢復(fù)及防治復(fù)發(fā)亦有一定療效[38]。

表1 抗白三烯治療在不同變應(yīng)性鼻炎診治指南中的地位Table 1 The roles of antileukotrienes in the different guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis

白三烯作為變應(yīng)性鼻炎相關(guān)免疫細(xì)胞合成和分泌的一組炎性介質(zhì)，現(xiàn)已成為變應(yīng)性鼻炎治療的重要靶點(diǎn)。諸多臨床藥物試驗(yàn)的開展，證實(shí)抗白三烯治療能通過降低血管通透性、抑制腺體分泌及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等作用，改善變應(yīng)性鼻炎患者鼻塞、流涕及噴嚏癥狀。近年來，隨著對(duì)抗白三烯治療認(rèn)識(shí)程度的提高，其在其他鼻部相關(guān)疾病中的療效也得到肯定。因此，抗白三烯藥物有望成為治療變應(yīng)性鼻炎、慢性鼻竇炎及鼻息肉等鼻部炎癥性疾病的重要靶向藥物。