熊洋洋，楊曦玥，喬 琳，彭琳一，蔣 穎，張 文，曾小峰，張奉春

作者單位:100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(熊洋洋)，內(nèi)科(楊曦玥)，風(fēng)濕免疫科(喬琳、彭琳一、蔣穎、張文、曾小峰、張奉春)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD) 是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，以血清IgG4 水平升高、受累病灶漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴IgG4 高表達(dá)和纖維化等為特征。IgG4-RD 的泌尿系統(tǒng)損害常見(jiàn)于腎臟、輸尿管，累及膀胱者罕見(jiàn)，通過(guò)檢索PubMed、Embase、SinoMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)國(guó)外僅3 例IgG4-RD 累及膀胱的報(bào)道，未見(jiàn)國(guó)內(nèi)報(bào)道?，F(xiàn)報(bào)道一例以尿頻、尿急、排尿困難為臨床表現(xiàn)，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)膀胱腫物，病理診斷為IgG4-RD，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和總結(jié)，以進(jìn)一步提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，供國(guó)內(nèi)學(xué)者參考。

1 病歷摘要

患者女，73 歲，因“反復(fù)尿頻、尿急1年，發(fā)現(xiàn)膀胱腫物1月” 于2017年10月16日入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，伴發(fā)熱，體溫最高40 ℃，畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)腹痛、腰痛、血尿、尿量減少、尿中泡沫增多，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。1月前再發(fā)尿頻、尿急、尿痛，伴排尿困難，無(wú)發(fā)熱、腰痛、血尿等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善血常規(guī)、肝腎功未見(jiàn)明顯異常。尿細(xì)胞涂片見(jiàn)可疑癌細(xì)胞。計(jì)算機(jī)斷層尿路造影(computed tomography urography，CTU) 示膀胱右前壁類(lèi)圓形充盈缺損，雙側(cè)腹膜后彌漫密度增高影，包繞腹主動(dòng)脈，雙側(cè)膈角后、腹膜后、主動(dòng)脈旁、雙側(cè)髂血管走行區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大。PET/CT 示膀胱下前壁占位，大小約14 mm×15 mm×13 mm，最高SUV 值為11.5(圖1)，雙側(cè)髂血管旁、腹膜后、雙側(cè)膈角后方多發(fā)腫大淋巴結(jié)。為明確診斷收入院。病程中有口干、眼干癥狀。既往史:診斷支氣管哮喘10年，近1年口服潑尼松5 mg 每日1 次及布地奈德霧化吸入治療。個(gè)人史、婚育史無(wú)特殊。家族史:奶奶、叔叔均患支氣管哮喘。體格檢查:淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙側(cè)腮腺未見(jiàn)腫大，無(wú)觸痛。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及哮鳴音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，雙腎區(qū)叩擊痛陰性，腸鳴音正常。

圖1 PET/CT 示膀胱下前壁占位，大小約14 mm×15 mm×13 mm，最高SUV 值為11.5

診治經(jīng)過(guò):入院后查血常規(guī):WBC 計(jì)數(shù)9.59×109/L，中性粒細(xì)胞比例45.7%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.15×109/L，HGB 124 g/L，PLT 計(jì)數(shù)184×109/L。血涂片:EOS% 21% (0 ～7%)，余未見(jiàn)明顯異常。尿常規(guī)示W(wǎng)BC 500 cell/μl，亞硝酸鹽測(cè)定(＋)，潛血25 cell/μl。糞便隱血試驗(yàn)(-)。肝腎功能正常。超敏C 反應(yīng)蛋白(hsCRP) 3.07 mg/L，血沉(ESR) 69 mm/h。中段尿培養(yǎng):肺炎克雷伯菌ESBL (＋)。血清及尿免疫固定電泳均陰性。腫瘤標(biāo)記物CEA、CA125、CA153、AFP 均陰性。尿核基質(zhì)蛋白22 (＋)。泌尿系超聲:雙腎、輸尿管未見(jiàn)明顯異常；膀胱底部見(jiàn)低回聲，大小約2.2 cm×3.3 cm×3.1 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界尚清，未見(jiàn)明確血流信號(hào)。予左氧氟沙星抗感染治療4 d 后復(fù)查尿常規(guī)正常。經(jīng)尿道行膀胱鏡檢查，鏡下見(jiàn)膀胱黏膜光滑，未見(jiàn)明顯腫物，予膀胱頸6 點(diǎn)、12 點(diǎn)及三角區(qū)取多點(diǎn)組織送病理活檢。病理示被覆鱗狀上皮及尿路上皮黏膜顯急性及慢性炎，纖維組織顯慢性炎，黏膜下見(jiàn)較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)靜脈炎(圖2)。免疫組化:AE1/AE3 (＋)，CD3 (＋)，CD20 (＋)，CD138(＋)，CD38 (＋)，IgG4/IgG＞40%。遂轉(zhuǎn)入免疫內(nèi)科，進(jìn)一步完善血總IgE 1 691 KU/L，血IgG 29.53 g/L，血清IgG 亞 類(lèi) 測(cè) 定:IgG1 11 300 mg/L，IgG2 4 510 mg/L，IgG3 1 980 mg/L，IgG4 36 700 mg/L?？购丝贵w (ANA)、抗可提取核抗原抗體 (抗ENA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗抗磷脂抗體譜及補(bǔ)體均陰性。真菌過(guò)敏原檢測(cè)(包括煙曲霉、特異青霉、多主支孢、白假絲酵母、鏈格孢及長(zhǎng)蠕孢) (-)。痰培養(yǎng)、抗酸染色(-)。血結(jié)核T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)64FC/10S6MC。結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)、血巨細(xì)胞病毒(CMV) (-) DNA 及EB 病毒-DNA 檢測(cè)均(-)。胸部CT 示雙肺多發(fā)淡片、索條影(圖3A)，雙肺多發(fā)支氣管管壁增厚，左肺下葉基底段支氣管擴(kuò)張伴淡片影，雙側(cè)頸根部、腋下及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。眼眶增強(qiáng)核磁示雙側(cè)眼外直肌增粗，增強(qiáng)可見(jiàn)強(qiáng)化，雙眼眶上方肌椎外可見(jiàn)條狀異常強(qiáng)化，雙側(cè)淚腺增大，雙側(cè)腮腺增大伴多發(fā)長(zhǎng)T2 信號(hào)。

圖2 膀胱組織病理示黏膜下較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及散在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，伴靜脈炎

依據(jù)2011年提出的IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:(1) 臨床檢查顯示一個(gè)或多個(gè)器官存在典型的彌漫性/局限性腫大或團(tuán)塊；(2) 血液學(xué)檢查示血清IgG4 水平增高(≥1350 mg/L)；(3) 組織病理學(xué)檢查示顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化改變；IgG4＋漿細(xì)胞浸潤(rùn)；IgG4＋漿細(xì)胞/IgG＋漿細(xì)胞＞40%，且IgG4＋漿細(xì)胞＞10 個(gè)/每高倍鏡視野(HPF)。該患者滿(mǎn)足(1) ＋(2) ＋(3)，確診為IgG4-RD，伴多臟器受累，其中病理明確膀胱受累，系統(tǒng)評(píng)估提示淚腺、唾液腺受累、眶周組織受累、腹膜后纖維化/動(dòng)脈周?chē)?、肺臟受累、淋巴結(jié)受累，計(jì)算IgG4-RD 應(yīng)答指數(shù)[2](IgG4-RD responder index，IgG4-RD RI) 21 分。治療上予口服潑尼松40 mg 每日1 次、霉酚酸酯0.5 g 每日2 次，他莫昔芬10 mg 每日2 次治療。加用激素及免疫抑制劑治療后次日尿頻、尿急、尿痛癥狀明顯改善，無(wú)發(fā)熱等不良反應(yīng)。1月后復(fù)查影像學(xué)示雙肺多發(fā)淡片、索條影較前好轉(zhuǎn)(圖3B)，雙側(cè)頸根部、腋下、縱隔及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前減小，腹膜后密度增高影(圖3C) 較前略減輕。隨訪(fǎng)1年，目前潑尼松規(guī)律減量至7.5 mg每日1 次，霉酚酸脂0.5 g 每日2 次維持治療，他莫昔芬應(yīng)用3 個(gè)月后停用?；颊卟∏榫S持緩解，無(wú)不適主訴，復(fù)查血清血IgG4 降至4 300 mg/L，總IgE 437 KU/L，血IgG 10.93 g/L，ESR、hsCRP正常；泌尿系超聲:雙腎、輸尿管、膀胱未見(jiàn)明顯異常，CTU 示膀胱內(nèi)未見(jiàn)明確充盈缺損，腹膜后彌漫密度增高影此次未見(jiàn)(圖3D)，計(jì)算IgG4-RD RI 5 分，較治療前明顯下降。

圖3 治療前后胸腹部CT

2 討論

IIgG4-RD 由Kamisawa 等于2003年首次提出，是一種近年來(lái)逐漸被認(rèn)識(shí)的全身多器官受累的自身免疫性疾病，病因尚不清楚。臨床特點(diǎn)為受累器官?gòu)浡曰蚓衷钚阅[大、硬化，血清IgG4 升高，病理學(xué)特征為受累組織中大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，特別是IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎等改變[3-4]。目前尚無(wú)IgG4-RD 發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)報(bào)道，日本學(xué)者推測(cè)該病的發(fā)病率為0.28～1.08/10 萬(wàn)[5]。該病好發(fā)于中老年人，中位發(fā)病年齡為53 ～60 歲，男性多于女性，比例約為1.98～3 ∶1[6-8]。IgG4-RD 常多器官受累，也可累及單個(gè)臟器，北京協(xié)和醫(yī)院多學(xué)科聯(lián)合曾總結(jié)346 例IgG4-RD 患者，受累器官中位數(shù)為4 (2，5) 個(gè)，患者受累器官≥3 個(gè)者占74.3%，單器官受累僅占7.5%[8]。本病可累及的臟器包括胰腺、膽道、唾液腺、淚腺、淋巴結(jié)、眶周組織、鼻竇、肺臟、皮膚、甲狀腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (如垂體等)、胃腸道、肝臟、乳腺、腎臟、輸尿管、前列腺等[8-9]。但累及膀胱者罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)IgG4-RD 膀胱受累的報(bào)道，國(guó)外至今僅3 例報(bào)道[10-12]，總結(jié)國(guó)內(nèi)外4 例IgG4-RD 膀胱受累患者的特點(diǎn)見(jiàn)表1。

病例1 和2 確診IgG4-RD，病例3 和4 診斷IgG4-RD 可能性大。4 例IgG4-RD 膀胱受累的患者中女性居多，起病年齡偏高，與目前描述的典型IgG4-RD 特征不同[6-8]。該4 例患者的臨床表現(xiàn)各不相同，可單一器官受累亦可多臟器受累；可表現(xiàn)為血尿，類(lèi)似惡性病變表現(xiàn)，亦可無(wú)任何臨床癥狀。血清IgG4 水平在病例1 和2 升高，病例3 正常。北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科建立IgG4-RD 隊(duì)列研究，張盼盼等[8]對(duì)346 例IgG4-RD 患者的發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)49.7%存在過(guò)敏史，89.5%血清IgE 水平升高，32.8%外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例升高，且與IgG4、IgE 升高呈正相關(guān)，提示過(guò)敏可能與IgG4-RD 發(fā)病有一定關(guān)系。本例患者有家族性哮喘史，外周血IgE 及嗜酸性粒細(xì)胞比例均升高，不除外過(guò)敏與IgG4-RD 發(fā)病存在一定相關(guān)性。診斷上，4 例患者影像學(xué)均發(fā)現(xiàn)膀胱區(qū)占位，需要與膀胱腫瘤相鑒別。該病臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查無(wú)特異性，有時(shí)與膀胱腫瘤難以鑒別，故對(duì)于有家族性哮喘病史、外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例或IgE 升高、IgG4 水平升高或診斷IgG4-RD 者發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)占位，需警惕IgG4-RD 膀胱受累可能，術(shù)前活檢病理有助于該病的診斷，避免不必要的膀胱根治手術(shù)。

表1 國(guó)內(nèi)外4 例IgG4-RD 膀胱受累患者的臨床資料

糖皮質(zhì)激素為IgG4-RD 的一線(xiàn)治療藥物，2015年IgG4 相關(guān)疾病診斷及治療國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)推薦對(duì)于所有活動(dòng)的、初治的IgG4-RD 患者，首選糖皮質(zhì)激素進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，除非患者存在糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證[4]。激素劑量及療程尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，北京協(xié)和醫(yī)院回顧2011 至2016年診治的346 例患者資料，發(fā)現(xiàn)大部分患者(62.7%)初始激素劑量為0.5 ～0.6 mg/ (kg·d)，部分病情嚴(yán)重者 (23.4%) 起始劑量為0.8 ～1.0 mg/(kg·d)，所有患者初始劑量激素治療2 ～4 周后開(kāi)始規(guī)律減量，至潑尼松≤10 mg/d 維持?jǐn)?shù)年[8]。部分日本專(zhuān)家建議小劑量激素維持3年[4]。國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)指出對(duì)于糖皮質(zhì)激素單藥治療無(wú)效或顧慮長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素造成不良反應(yīng)者，在初始糖皮質(zhì)激素治療時(shí)可聯(lián)合使用免疫抑制劑，目前報(bào)道應(yīng)用于IgG4-RD 的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等[4]。本例患者(病例1) 應(yīng)用激素聯(lián)合霉酚酸酯治療3月后復(fù)查血清IgG4 水平下降，影像學(xué)較前好轉(zhuǎn)。病例2 應(yīng)用利妥昔單抗亦達(dá)到良好的效果。

綜上，IgG4-RD 是一種自身免疫介導(dǎo)的多器官受累的炎性纖維化疾病，膀胱受累者臨床無(wú)特異表現(xiàn)，當(dāng)臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)膀胱腫物時(shí)，尤其對(duì)于疑似自身免疫性疾病患者，應(yīng)想到IgG4 相關(guān)性疾病可能。建議活檢確定IgG4-RD 的診斷，以排除惡性腫瘤和其他模擬IgG4-RD 的疾病。同時(shí)IgG4-RD 可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，應(yīng)注意篩查和評(píng)估。