吳 超，晉紅中

作者單位:100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一種少見的非感染性嗜中性皮病，以復(fù)發(fā)性、疼痛性、壞死性潰瘍?yōu)樘攸c(diǎn)，常伴有潛在的系統(tǒng)疾病。病因不明，可能與免疫異常有關(guān)。發(fā)生于不同年齡，多見于中年人，少見于兒童。組織病理無(wú)特異性，診斷主要基于臨床表現(xiàn)，需排除其他引起潰瘍的疾病，如感染、血管炎、結(jié)締組織病、腫瘤等，掌握PG 的臨床特征對(duì)于正確診斷本病具有重要意義。本研究回顧性分析1994年1月至2014年5月就診于北京協(xié)和醫(yī)院的61 例PG 患者的一般資料、誘因、皮疹分布、皮疹形態(tài)、誤診情況及并發(fā)疾病，旨在提高對(duì)壞疽性膿皮病臨床特征的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

查閱北京協(xié)和醫(yī)院1994年1月至2014年5月，符合PG 兩條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2](PG 典型潰瘍，排除引起皮膚潰瘍的其他原因)，同時(shí)符合以下四條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)中至少兩條[3](曾出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)性或篩孔狀瘢痕，存在相關(guān)的并發(fā)癥，存在相應(yīng)的組織病理表現(xiàn)，對(duì)激素治療反應(yīng)好) 的門診或住院患者的病歷資料，共61 例。對(duì)其一般資料、誘因、皮疹分布、皮疹形態(tài)、誤診情況及并發(fā)疾病進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

61 例患者中男性33 例，女性28 例，男女比例1.2 ∶1。年齡8 ～72 歲，平均年齡 (40.2±17.0) 歲，其中18 歲以下6 例(9.83%)，60 歲以上11 例(18.03%)。0～10 歲、11 ～20 歲、21 ～30 歲、31 ～40 歲、41 ～50 歲、51 ～60 歲、61 ～70歲、71 ～80 歲年齡組分別為2、8、9、11、11、12、6 和2 例患者。門診患者12 例(19.67%)，住院患者49 例(80.33%)，住院天數(shù)1 ～154 d，平均住院日(37.1±25.8) d。其中，住院時(shí)間最長(zhǎng)者(154 d) 并發(fā)宮內(nèi)中孕，于皮膚科住院治療后轉(zhuǎn)入婦產(chǎn)科行剖宮取胎術(shù)、術(shù)后再次轉(zhuǎn)回皮膚科治療；住院時(shí)間最短者(1 d) 入院確診后拒絕接受治療而自動(dòng)出院。

2.2 誘因

12 例(19.67%) 患者起病前有明確誘因，包括外傷相關(guān)因素8 例、過(guò)度勞累2 例、UVB 光療1例、藥物1 例。外傷相關(guān)的8 例患者中，3 例于蚊蟲叮咬部位出現(xiàn)皮疹，1 例于貼膏藥處出現(xiàn)皮疹，1 例行靜脈曲張手術(shù)后小腿出現(xiàn)皮疹，1 例行膽囊切除術(shù)后于手背輸液處出現(xiàn)皮疹，1 例行右側(cè)小趾囊腫切除術(shù)后于小腿出現(xiàn)皮疹，1 例行子宮切除術(shù)后于腹部切口處出現(xiàn)皮疹。1 例藥物誘發(fā)者，其并發(fā)非小細(xì)胞肺癌，服用抗腫瘤藥吉非替尼后雙手出現(xiàn)皮疹。8 例患者于起病后行皮疹清創(chuàng)、膿腫切開引流、腫物切除等有創(chuàng)操作，操作后原有皮疹好轉(zhuǎn)，但很快于原有皮疹周圍或身體其他部位再次出現(xiàn)新發(fā)皮疹。1 例患者行潰瘍清創(chuàng)術(shù)、術(shù)后植皮治療，皮瓣成活，但很快于植皮部位再次出現(xiàn)新發(fā)皮疹。

2.3 皮疹分布

皮疹單發(fā)者9 例 (14.75%)，多發(fā)者52 例(85.25%)。小于18 歲及大于60 歲的患者皮疹均多發(fā)。9 例皮疹單發(fā)者中，7 例位于小腿，位于髖部、下腹部各1 例。皮疹多發(fā)者中，皮疹僅位于四肢者22 例(36.07%)，其中皮疹局限于雙下肢者占17 例(27.87%)，面部＋軀干＋四肢均受累者12例(19.67%)，軀干＋四肢受累10 例(16.39%)，面部＋四肢受累5 例 (8.20%)，軀干受累2 例(3.28%)，1 例皮疹僅發(fā)生于雙手(1.64%)。口唇受累者5 例 (可發(fā)生于口唇、口腔黏膜、上顎)，陰囊及頭皮受累者各1 例。皮疹多發(fā)者首發(fā)皮疹的部位為下肢29 例，軀干10 例，上肢4 例，臀部4 例，面部3 例，口腔、頭皮各1 例。

2.4 皮疹形態(tài)

61 例患者中潰瘍型47 例(77.05%)，膿皰型9 例(14.75%)，增殖型3 例(4.92%)，大皰型2例(3.28%) (圖1)。2 例表現(xiàn)為增殖性斑塊(圖1E)，其余59 例均出現(xiàn)潰瘍。潰瘍大小不一，臀部潰瘍最大可達(dá)20 cm×20 cm，小腿伸側(cè)潰瘍最大為22 cm×30 cm (圖1B)，背部最大潰瘍18 cm×12 cm，頸部 最 大 潰 瘍 為8 cm × 6 cm。21 例(34.43%) 伴 發(fā) 熱，體 溫 最 高 42 ℃。20 例(32.79%) 首發(fā)皮疹為炎性丘疹、結(jié)節(jié)或腫物(圖1A)，逐漸增大、破潰，多被誤診為感染。17例(27.87%) 起病時(shí)表現(xiàn)為膿皰、丘皰疹或水皰，可單獨(dú)出現(xiàn)或發(fā)生于紅斑基底上。11 例(18.03%) 起病時(shí)表現(xiàn)為紅斑，逐漸破潰、壞死，多被誤診為血管炎。7 例(11.48%) 起病時(shí)表現(xiàn)為花生至蠶豆大小皮下結(jié)節(jié)，曾被誤診為結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、急性發(fā)熱性嗜中性皮病等，皮下結(jié)節(jié)破潰后形成的潰瘍均較深。7 例(11.48%) 潰瘍表面覆蓋蠣殼狀黑色厚痂 (圖1D)。12 例(19.67%) 潰瘍愈合后形成瘢痕，其中11 例為萎縮性瘢痕，1 例為增生性瘢痕。2 例(3.28%) 患者出現(xiàn)大皰，指甲至5 cm 大小，皰液澄清或呈膿性。3 例(4.92%) 出現(xiàn)同形反應(yīng)。少見的皮疹表現(xiàn):5 例(8.20%) 表現(xiàn)為唇、口腔黏膜、上顎糜爛或潰瘍；1 例起病時(shí)為頭皮炎性丘疹、壞死，愈合后頭皮呈小片蟲蝕狀脫發(fā)，梅毒指標(biāo)陰性。1 例表現(xiàn)為全身泛發(fā)的毛囊性紅丘疹、丘膿皰疹，局部壞死、結(jié)痂。1 例患者纖維支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)主支氣管內(nèi)較多黃白色小結(jié)節(jié)，經(jīng)激素治療后皮疹好轉(zhuǎn)，復(fù)查纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)明顯消退。

2.5 誤診情況

患者就診于本院時(shí)PG 的病程為10 d 至20年，首診于本院者共5 例。診斷為PG 之前多經(jīng)歷誤診，12 例(19.67%) 曾被誤診為癤、癰、蜂窩織炎等細(xì)菌感染，11 例(18.03%) 曾被誤診為血管炎，5 例(8.20%) 曾被誤診為結(jié)節(jié)性紅斑或脂膜炎，曾被誤診為白塞病、急性發(fā)熱性嗜中性皮病患者各4 例(6.56%)，曾被誤診為深部真菌病、肉芽腫、淋巴瘤、泛發(fā)性膿皰型銀屑病或皰疹樣膿皰病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎或韋格納肉芽腫患者各3 例(4.92%)，尚有個(gè)別患者曾被誤診為淤積性皮炎、淋巴瘤樣丘疹病、壞疽性帶狀皰疹、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、組織細(xì)胞增生癥。

2.6 并發(fā)疾病

圖1 患者臨床表現(xiàn)Fig 1 Clinical presentations of the patients

61 例患者中23 例未發(fā)現(xiàn)潛在的系統(tǒng)性疾病，其余38 例患者均并發(fā)其他系統(tǒng)疾病(62.30%)。并發(fā)血液系統(tǒng)異常者共10 例(16.39%)，其中骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)4 例 (6.56%)，貧血/不明原因二系減低4 例(6.56%)，再生障礙性貧血1 例(1.64%)，類白血病反應(yīng)1 例(1.64%)，治療后類白血病反應(yīng)消失；9 例(14.75%) 并發(fā)關(guān)節(jié)炎；5 例(8.20%)并發(fā)炎癥性腸病；4 例(6.56%) 并發(fā)甲狀腺疾病，分別為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺癌、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺素明顯升高；3 例(4.92%) 并發(fā)糖尿??；3 例(4.92%) 并發(fā)高血壓、冠心?。?例(1.64%) 并發(fā)肥厚性心肌病、心衰；2 例(3.28%) 并發(fā)銀屑病(圖1F)；2 例(3.28%) 并發(fā)大動(dòng)脈炎；2 例(3.28%) 并發(fā)肺結(jié)核；此外，并發(fā)消化道潰瘍、嗜酸細(xì)胞增多綜合征、青光眼、鼻竇炎、格林-巴利綜合征、非小細(xì)胞肺癌患者各1 例(1.64%)。某些患者同時(shí)并發(fā)多種疾病。除并發(fā)血液系統(tǒng)疾病的患者外，其余患者均先發(fā)生其他疾病，后出現(xiàn)PG。并發(fā)MDS 的4 例患者中，僅1 例MDS 先于PG 發(fā)生，另外3 例MDS 與PG 發(fā)生的先后關(guān)系不明確、均為就診于本院并篩查骨穿時(shí)確診，1 例再障及1 例類白血病反應(yīng)均繼發(fā)于PG。

3 討論

PG 是一種少見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，以非感染性、壞死性、疼痛性皮膚潰瘍?yōu)橹饕R床特征[4-5]。發(fā)病率較低，歐美國(guó)家的發(fā)病率約0.3～1/100 000 人年[6-8]。英國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模的基于人口學(xué)的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PG 的發(fā)病率為0.63/100 000 人年(95%CI0.57 ～0.71)，中位發(fā)病年齡59 歲，且PG 的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，20～70 歲者發(fā)病率最高，女性患者占59%[9]。與該項(xiàng)研究的結(jié)論不同，本研究61 例PG 患者的平均發(fā)病年齡為40.2 歲，發(fā)病高峰年齡為10 ～60歲，平均發(fā)病年齡及發(fā)病高峰均較之有所提前。本研究中女性患者占46%，雖與以上研究略有差異，但同樣證明本病無(wú)明顯的性別傾向。

PG 的病因不明，目前認(rèn)為中性粒細(xì)胞功能異常、多種炎癥因子的刺激、遺傳易感性等多種因素均參與了PG 的發(fā)病[10]。過(guò)敏反應(yīng)及外傷是PG 發(fā)生的重要誘因，既往文獻(xiàn)報(bào)道的PG 患者中約20%～30%起病前曾受外傷刺激[11]。本研究中近20%患者起病前有明確誘因，以外傷刺激為主，其中3例患者于手術(shù)后發(fā)生于手術(shù)部位皮膚或附近皮膚，另外，8 例患者于起病后行皮疹清創(chuàng)、膿腫切開引流、腫物切除等有創(chuàng)操作，操作后原有皮疹可好轉(zhuǎn)，但很快于原有皮疹周圍或身體其他部位再次出現(xiàn)新發(fā)皮疹。2007年，Ouazzani 等[12]將發(fā)生于手術(shù)后的PG 命名為手術(shù)后壞疽性膿皮病 (Postsurgical pyoderma gangrenosum，PSPG)，常發(fā)生于手術(shù)后4 天至6 周，應(yīng)用免疫抑制治療可較快緩解[13]。提示外科醫(yī)生，若手術(shù)后切口迅速增大、形成潰瘍，對(duì)抗生素反應(yīng)差，應(yīng)警惕PSPG 的可能。

既往文獻(xiàn)報(bào)道的PG 患者多發(fā)生單一皮損[14]，而本研究中85.2%的PG 患者出現(xiàn)多發(fā)性皮損，好發(fā)于四肢、軀干。部分患者PG 發(fā)生于少見部位，如唇部、口腔黏膜、上顎、陰囊、頭皮及肺門。口腔黏膜及陰囊PG 均較少見[15-16]。陰囊PG 易被誤診為性傳播疾病或皮膚腫瘤，生殖器及臀部PG 好發(fā)于青少年患者[17]，生殖器部位的潰瘍因易污染而愈合較慢[18]。頭皮PG 罕見[19]，本研究中1 例患者頭皮受累，且潰瘍愈合后出現(xiàn)非瘢痕性禿發(fā)，類似梅毒患者的“蟲蝕狀” 脫發(fā)，這在既往文獻(xiàn)中暫未見報(bào)道。PG 累及肺部可表現(xiàn)為浸潤(rùn)或結(jié)節(jié)，伴或不伴有干酪樣壞死[20]，累及支氣管者少見[21]。本研究中1 例患者表現(xiàn)為主支氣管內(nèi)多發(fā)黃白色小結(jié)節(jié)，經(jīng)激素治療后皮疹好轉(zhuǎn)，復(fù)查纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)明顯消退。

PG 起病初期極易被誤診。筆者根據(jù)本研究中患者的首發(fā)皮疹形態(tài)，將壞疽性膿皮病起病初期的皮疹總結(jié)為4 種類型:(1) 丘疹結(jié)節(jié)型，易被誤診為感染；(2) 膿皰水皰型，易被誤診為白塞?。?3) 紅斑壞死型，易被誤診為血管炎；(4) 皮下結(jié)節(jié)型，易被誤診為結(jié)節(jié)性紅斑/脂膜炎。與PG經(jīng)典的分類方法[22]，即潰瘍型、膿皰型、增殖型、大皰型相比，本分類方法更適于鑒別起病初期的PG，或?qū)⒂兄诮档蚉G 的誤診率。

Kridin 等[23]對(duì)既往報(bào)道(1823—2017年) 的共包含2 611 例PG 患者的21 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)56.8%患者并發(fā)系統(tǒng)疾病(95%CI45.5～67.4)，最常并發(fā)的系統(tǒng)疾病依次為炎癥性腸病(17.6%)、關(guān)節(jié)炎(12.8%)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤(8.9%)、實(shí)體腫瘤(7.4%)。本研究中近2/3 患者并發(fā)系統(tǒng)疾病，最常見的并發(fā)癥為血液病、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[24]大致相同。另有患者并發(fā)甲狀腺疾病、銀屑病等免疫相關(guān)性疾病。細(xì)胞免疫反應(yīng)異常、CD4、CD25 調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞可能參與PG 并發(fā)Grave's 病的發(fā)生機(jī)制[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)并發(fā)癥多先于PG 發(fā)生，血液系統(tǒng)疾病則常繼發(fā)于PG 發(fā)生，因此診斷PG 后應(yīng)重點(diǎn)篩查是否并發(fā)血液系統(tǒng)疾病并定期監(jiān)測(cè)血液系統(tǒng)檢查指標(biāo)。