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        烏司他丁在體外循環(huán)心外科手術(shù)圍手術(shù)期內(nèi)應(yīng)用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

        2019-08-14 02:46:54林子義熊衛(wèi)萍曹芳芳陳安清宣建偉
        中國醫(yī)療保險 2019年8期
        關(guān)鍵詞:心外科烏司效用

        林子義 熊衛(wèi)萍 謝 波 曹芳芳 陳安清 宣建偉

        (1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200032;2廣東省人民醫(yī)院廣東省心血管病研究所 廣州 510080;3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海 200127;4中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 北京 100037;5上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海 200025;6中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006)

        1 研究背景

        體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)是暫時取代人體的心、肺功能,維持全身重要組織器官的血液供應(yīng)和氣體交換的一項生命支持技術(shù),主要用于瓣膜置換術(shù)和冠狀動脈旁路移植手術(shù)[1]。CPB心臟手術(shù)后,可能發(fā)生的全身性炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)如果得不到及時有效控制,最終可能發(fā)生心肺腦損傷、消化道反應(yīng)和急性腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。

        目前,糖皮質(zhì)激素、絲氨酸蛋白酶抑制劑、抑肽酶、補(bǔ)體抑制劑和抗氧化劑等是治療CPB導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的常規(guī)藥物[3]。而烏司他丁作為一種廣譜水解酶抑制劑,可通過減少促炎癥介質(zhì)的釋放,減輕炎癥反應(yīng)。

        現(xiàn)已有多項研究表明,在CPB心臟手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁對多臟器具有保護(hù)作用。首先,研究顯示烏司他丁組患者的肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2)明顯低于對照組[4-6],顯示了烏司他丁對肺部的保護(hù)作用。其次,研究顯示烏司他丁組心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)的升高幅度顯著低于對照組[7-10],提示烏司他丁對心臟具有保護(hù)作用。此外,伍長學(xué)[10]等的研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后烏司他丁組的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性顯著低于對照組,顯示了對腎臟的保護(hù)作用。除此以外,烏司他丁對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和胃腸也有不同程度的保護(hù)作用[11-15]。因此,《Stanford A 型主動脈夾層外科手術(shù)麻醉中國專家臨床路徑管理共識》將烏司他丁作為Stanford A型主動脈夾層外科手術(shù)麻醉前準(zhǔn)備的抗炎癥反應(yīng)急救推薦藥品[16]。

        近年來,國家為了有效控制醫(yī)療保健總費(fèi)用采取了一系列措施,其中控制藥占比是一個重要評估指標(biāo),但也存在指標(biāo)過于簡單的弊端[17]。因此,建議使用經(jīng)濟(jì)學(xué)方法評估醫(yī)療保健服務(wù),評估角度逐漸由價格導(dǎo)向轉(zhuǎn)為更全面的價值導(dǎo)向。

        目前烏司他丁在CPB心外科圍手術(shù)期的使用仍缺少完整的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,本研究構(gòu)建短期決策樹聯(lián)合長期馬爾可夫模型,模擬患者術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸,對烏司他丁進(jìn)行成本效用分析,給決策者提供更多支持其合理使用的證據(jù)。

        2 方法

        2.1 經(jīng)濟(jì)學(xué)評估角度

        本研究從中國醫(yī)療保健支付方角度出發(fā),模擬患者在圍手術(shù)期使用烏司他丁對比不使用的預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸過程,對比兩組的總成本和總效用。

        2.2 模型結(jié)構(gòu)和主要假設(shè)

        由于本研究中所模擬的目標(biāo)人群為CPB心外科手術(shù)患者,其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸存在短期(術(shù)后30天)和長期(術(shù)后5年)兩個階段,因此,本研究使用短期決策樹聯(lián)合長期馬爾可夫模型進(jìn)行成本效用分析。

        短期決策樹模型模擬患者術(shù)后30天內(nèi)的狀態(tài)。根據(jù)文獻(xiàn)和臨床專家訪談,模型最終納入了心梗、創(chuàng)口感染、大出血、呼吸衰竭和急性腎損傷5種術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥,以及術(shù)后30天內(nèi)死亡。同時將患者圍術(shù)期重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(Intensive Care Unit,ICU)、呼吸機(jī)以及住院等醫(yī)療資源使用納入計算。

        長期模型中,現(xiàn)已證實烏司他丁能夠顯著降低cTnI濃度[7-9,18,19],而cTnI作為心肌損傷的單一生物標(biāo)志物,被證明對長期死亡風(fēng)險有預(yù)測能力[20-23]。本模型使用一項多元logistic回歸分析[21]的結(jié)果,將患者術(shù)后24小時cTnI水平與患者術(shù)后30天、1年、3年的死亡率的關(guān)系帶入長期馬爾可夫模型中。根據(jù)兩組患者術(shù)后24小時不同的cTnI水平,計算不同的死亡率,分別以天為周期模擬患者的長期生存或死亡。將短期和長期模型相結(jié)合,完整模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

        圖1 短期決策樹-長期馬爾可夫模型結(jié)構(gòu)示意圖

        2.3 模型參數(shù)

        2.3.1 療效數(shù)據(jù)

        短期模型中,早期并發(fā)癥發(fā)生率、ICU使用時長、拔管時間和住院時長來源于已發(fā)表的meta分析、RCT研究和觀察性研究(見表1)。對照組術(shù)后30天死亡率來源于一項大型真實世界研究CORONARY(The CABG Off or On Pump Revascularization Study)中CPB組的術(shù)后30天死亡率[24],再根據(jù)meta分析中cTnI均值差[19],以及24小時cTnI水平與術(shù)后死亡率的關(guān)系[21],計算烏司他丁組術(shù)后30天死亡率。

        長期馬爾可夫模型考慮患者術(shù)后31天至5年的死亡率。假設(shè)患者術(shù)后31天至5年的時間-生存曲線符合韋伯(weibull)分布,即從第30天起,生存的人數(shù)占比y與時間x(天)之間滿足如下關(guān)系:

        其中λ和k分別為韋伯分布的尺度參數(shù)和形狀參數(shù)。對于對照組和烏司他丁組,分別使用其術(shù)后30天、1年和5年的死亡率,求得各自的尺度參數(shù)和形狀參數(shù),即可模擬出兩組患者術(shù)后31天至5年隨時間變化的死亡率。對照組術(shù)后30天、1年和5年的死亡率來源于CORONARY研究[24-26],烏司他丁組術(shù)后30天、1年和5年的死亡率根據(jù)24小時cTnI降低值[19],以及24小時cTnI水平與術(shù)后死亡率的關(guān)系[21]算得,其中假設(shè)5年死亡率的比值比(odds ratio,OR)等于3年死亡率的OR(見表1)。對照組和烏司他丁組的韋伯分布擬合結(jié)果如表2所示。

        2.3.2 成本數(shù)據(jù)

        短期模型中考慮烏司他丁的用藥成本,并發(fā)癥的處理成本,ICU、呼吸機(jī)使用成本,住院成本以及術(shù)后30天內(nèi)死亡的搶救成本;長期模型中考慮患者在30天后5年內(nèi)死亡產(chǎn)生的成本(見表3)。

        烏司他丁的藥價來源于中國30個省級行政區(qū)(除湖南省、臺灣省和兩個特別行政區(qū))的中標(biāo)均價,烏司他丁的使用劑量采用相關(guān)RCT[19]中成年患者的平均使用劑量,約90萬單位。其他成本數(shù)據(jù)通過對北京、上海和廣州的4名資深臨床專家面對面深度訪談獲取,并使用bootstrapping法估計均值及分布:對臨床專家估算的結(jié)果進(jìn)行有放回的重復(fù)抽樣,產(chǎn)生等樣本量的重復(fù)抽樣樣本,記錄樣本均值,重復(fù)以上過程3000次,產(chǎn)生3000個數(shù)據(jù)點構(gòu)成的經(jīng)驗分布(empirical distribution),用于敏感性分析(見表3)。

        2.3.3 效用數(shù)據(jù)

        本研究通過患者從CPB手術(shù)結(jié)束到出院后5年期間的健康效用值計算烏司他丁組和對照組術(shù)后5年內(nèi)獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year, QALY),而不同狀態(tài)下的健康效用值則均從文獻(xiàn)中獲得(見表3)?;颊甙l(fā)生早期并發(fā)癥后,效用值降低相應(yīng)數(shù)值,持續(xù)時間等于并發(fā)癥痊愈所需時間。

        2.4 敏感性分析

        單因素敏感性分析中,使模型內(nèi)所有參數(shù)在95%置信區(qū)間的上下限做變動,評估參數(shù)對結(jié)果的影響。同時,使用蒙特卡羅模擬3000次,使所有參數(shù)服從各自分布,同時隨機(jī)浮動,進(jìn)行概率敏感性分析,綜合分析參數(shù)不確定性,評估模型的穩(wěn)定性。參數(shù)的分布及95%置信區(qū)間如表1、表3所示。

        表1 模型中所需要的療效指標(biāo)

        3 結(jié)果

        3.1 成本效用分析結(jié)果

        分析結(jié)果如表4所示,CPB心外科手術(shù)后五年內(nèi)烏司他丁組患者醫(yī)療直接總成本與對照組對比減少了7992.17元,總生命年增加0.0029年,獲得的總QALY增加了0.0024個。若以3倍中國2017年人均GDP(178,980元)作為對1個QALY的意愿支付閾值,計算烏司他丁組相對于對照組的凈效益為8417.04元。

        3.2 敏感性分析

        單因素敏感性分析得到的烏司他丁組與對照組對比凈收益風(fēng)暴圖如圖2,其中風(fēng)暴圖的橫軸為凈收益。分析結(jié)果顯示,對凈收益值變化影響最明顯的前2個因素依次是:對照組住院時間和烏司他丁組住院時間。

        概率敏感性分析結(jié)果如圖3,烏司他丁組具有成本效用的概率是72.0%;圖4的成本效用可接受曲線表明,即使意愿支付閾值大范圍變動,烏司他丁均能保持較大概率,具有成本效果。

        4 討論

        在衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒統(tǒng)計的平均住院醫(yī)藥費(fèi)用的30種疾病中,行冠狀動脈搭橋的心肌梗塞人均住院費(fèi)用最高(61051.0元)[35];類似的心外科手術(shù)由于其復(fù)雜程度,往往成本高,恢復(fù)時間長,給患者和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)致力于使用經(jīng)濟(jì)學(xué)工具解決衛(wèi)生領(lǐng)域的資源配置問題,以減輕患者和社會負(fù)擔(dān)。目前中國還沒有針對CPB心外科手術(shù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,本研究初步探索了在圍手術(shù)期使用烏司他丁的經(jīng)濟(jì)性,為決策者提供證據(jù)。通過模型測算,CPB心外科手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁,相對于不使用,在短期內(nèi)減少并發(fā)癥,減少ICU等醫(yī)療資源使用,提高生命質(zhì)量,降低醫(yī)療成本;同時,降低長期死亡率,使患者獲得更多QALY。5年的結(jié)果顯示,使用烏司他丁減少了7992.17元直接醫(yī)療成本,且給患者多帶來0.0024個QALY,具有良好的經(jīng)濟(jì)效益。該結(jié)果與烏司他丁在肝切手術(shù)中應(yīng)用的結(jié)果類似[36],均為既減少總成本又增加QALY,在不同手術(shù)中印證了烏司他丁良好的經(jīng)濟(jì)性。

        表3 模型中所需要的成本效用數(shù)據(jù)

        表2 對照組和烏司他丁組的韋伯分布擬合結(jié)果

        表4 烏司他丁的成本效用分析結(jié)果

        本研究短期部分,早期并發(fā)癥發(fā)生率來源于一系列單中心、樣本量較小的隨機(jī)對照試驗[23,31-36],可能存在不確定性。本研究對這些參數(shù)進(jìn)行了敏感性分析,令對照組并發(fā)癥發(fā)生率和烏司他丁組與對照組的OR分別服從beta和lognormal分布。由于目前樣本量較小,其分布較離散,有著較寬的置信區(qū)間和較大的波動范圍,通過敏感性分析就能觀察出該不確定性對結(jié)果穩(wěn)定性的影響。未來有臨床研究發(fā)表后,樣本量增加又能使本模型中相應(yīng)參數(shù)的分布趨于收斂,減少不確定性,使結(jié)果的信度進(jìn)一步提升。

        本研究模型還通過24小時cTnI水平的不同,預(yù)測患者術(shù)后至多5年的死亡率。這樣運(yùn)算基于兩點:第一,有充分證據(jù)證明烏司他丁能顯著降低24小時cTnI水平;第二,24小時cTnI水平預(yù)測至多5年死亡率的證據(jù)充分。第一點在眾多臨床研究[7-9,18]以及meta分析[19]中均已被證明,未來更多臨床研究更新至meta分析后可更新本模型中的參數(shù)。第二點從病理角度,cTnI是心肌損傷的特異性標(biāo)志物,術(shù)后其血清中含量升高必然存在心肌損傷,進(jìn)一步反應(yīng)出心臟手術(shù)中可能的心肌保護(hù)不足、再灌注損傷等[37,38];從臨床數(shù)據(jù)角度,多項研究確定了心臟手術(shù)后cTnI水平峰值或24小時水平對近遠(yuǎn)期結(jié)局的良好的預(yù)測能力[20-23]。本模型使用的是多元logistic回歸研究[21],納入了1365名患者的長期死亡率數(shù)據(jù),處理了其他混雜因素的影響,得出24小時cTnI水平對術(shù)后30天、1年和3年的死亡率,具有顯著的預(yù)測能力(p值分別為0.002,0.006和0.04)。綜上,模型長期部分使用24小時cTnI水平進(jìn)行預(yù)測的證據(jù)充分。

        圖2 與對照組對比凈收益風(fēng)暴圖

        圖3 增量成本效用散點圖

        圖4 成本效用可接受曲線

        本研究最主要的局限性是,早期并發(fā)癥的痊愈時間和醫(yī)療成本均來源于臨床專家訪談。由于已發(fā)表的心臟手術(shù)相關(guān)成本數(shù)據(jù)十分有限,臨床專家的意見為目前可獲得的最佳證據(jù),本研究作者在進(jìn)行訪談時,設(shè)計了多種臨床情景,向臨床專家提問不同情景下治療或護(hù)理方案,再對這些方案所需的醫(yī)療資源進(jìn)行估計,最后結(jié)合醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行成本估算;并發(fā)癥痊愈時間采用類似方法。訪談專家分布于北京、上海和廣州的三甲醫(yī)院,而中國大部分CPB心外科手術(shù)在這些大城市大醫(yī)院進(jìn)行,受訪專家的意見具有一定代表性。為了評估臨床專家估計的不確定性,訪談后對估計結(jié)果進(jìn)行bootstrapping自抽樣,產(chǎn)生其經(jīng)驗分布和95%置信區(qū)間進(jìn)行敏感性分析,縱然臨床專家估計的參數(shù)均具有較寬的置信區(qū)間,結(jié)果顯示模型具有不錯的穩(wěn)定性,尤其是概率敏感性中,烏司他丁具有經(jīng)濟(jì)性的概率保持在70%以上(見圖4)。

        除此以外,本研究由于缺乏多個并發(fā)癥同時發(fā)生的風(fēng)險、效用及處理成本等數(shù)據(jù),在模型中未考慮共患并發(fā)癥,簡化了模型結(jié)構(gòu)。該假設(shè)可能與現(xiàn)實不符,需要更多臨床證據(jù)和進(jìn)一步模型模擬探索。

        綜上,本研究雖存在一定局限性,但作為第一項針對CPB心外科手術(shù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型研究,為決策者提供了穩(wěn)定且可信的證據(jù),建議決策者基于烏司他丁的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)支持其合理使用。

        5 結(jié)論

        CPB心外科手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁能夠提高患者的QALY,并減少直接醫(yī)療成本,具有良好的長期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。在保障患者健康權(quán)益的同時,也減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高了醫(yī)?;鹗褂眯??!?/p>

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