陶軍秀，李曉東*，高小蓮，梁海莉，吳輝坤，肖明中，何堂清，任朦，鄢燈瑩，余曼琪

本研究意義：

本研究選取參與臨床研究的慢性乙型肝炎（CHB）患者，研究意義為：（1）參與臨床研究患者在研究者的監(jiān)督、督促下，服藥依從性相對(duì)真實(shí)，可以了解治療48周后患者的真實(shí)生存質(zhì)量（QOL）；（2）在每個(gè)訪視點(diǎn)，研究者均采取面對(duì)面訪談，了解患者的心理狀態(tài)及對(duì)疾病知識(shí)的認(rèn)知，為患者提供針對(duì)性健康教育，為改善參與臨床研究的CHB患者的QOL提供臨床依據(jù)；（3）多研究中心的患者更能代表CHB患者目前的QOL現(xiàn)狀。

生存質(zhì)量（quality of life，QOL）是順應(yīng)醫(yī)學(xué)模式向“生物-心理-社會(huì)”醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生的一種新的健康指標(biāo)，是個(gè)體在生理、心理和社交方面的主觀感覺和滿意程度［1］。我國(guó)慢性乙型肝炎（CHB）患者QOL普遍偏低［2-3］，且越來越受到臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。為落實(shí)《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十一個(gè)五年規(guī)劃綱要》［4］提出的“保護(hù)和發(fā)展中醫(yī)藥，加強(qiáng)中醫(yī)臨床研究基地和中醫(yī)醫(yī)院建設(shè)”的戰(zhàn)略任務(wù)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局確定湖北省中醫(yī)院為肝病重點(diǎn)研究基地〔國(guó)中醫(yī)藥發(fā)（2008）23號(hào)〕，本院制定并實(shí)施了國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地（湖北）重點(diǎn)病種“補(bǔ)腎祛邪法治療慢性乙型肝炎的臨床研究”項(xiàng)目，對(duì)參與該項(xiàng)目的CHB患者采用抗病毒治療48周后，分析其QOL變化，了解CHB患者QOL現(xiàn)狀及影響因素，為制定提高CHB患者QOL的干預(yù)措施提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用時(shí)間階段連續(xù)病例整群抽樣方法，選取2012年6月—2016年8月參加國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地（湖北）重點(diǎn)病種“補(bǔ)腎祛邪法治療慢性乙型肝炎的臨床研究”項(xiàng)目的13個(gè)研究中心〔華東地區(qū)（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廈門中醫(yī)院）、華南地區(qū)（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、深圳市中醫(yī)院）、華北地區(qū)（北京佑安醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍302醫(yī)院、北京地壇醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院）、華中地區(qū)（湖北省中醫(yī)院、武漢市醫(yī)療救治中心、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、西北地區(qū)（陜西省中醫(yī)醫(yī)院）〕的CHB患者611例，本研究通過湖北省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（批件號(hào)：Z20020129），受試者均采用編號(hào)與姓名縮寫代替姓名，均對(duì)本研究知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［5］中的CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)，乙型肝炎病毒表面抗原（HBeAg）陰性；（2）近6個(gè)月內(nèi)未行抗病毒治療；（3）年齡18～65歲；（4）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥2×參考范圍上限（ULN）或1×ULN≤ALT＜2×ULN，肝組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI）≥4分或肝臟炎性壞死程度≥2級(jí)，乙型肝炎病毒（HBV）DNA≥2 000 U/ml；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除CHB外的其他類型病毒性肝炎；（2）乙醇、藥物等所致的肝炎，自身免疫性肝炎；（3）嚴(yán)重的肝臟（重型肝炎、肝硬化、重度肝炎、肝功能衰竭、肝癌）、腦血管、心臟、肺部、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾??；（4）精神疾?。唬?）妊娠期、哺乳期。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 患者均采用抗病毒治療，空腹口服恩替卡韋（ETV）（蘇州東瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100129）0.5 mg/d，共治療48周。

1.3.2 調(diào)查工具 （1）入組時(shí)由研究者面對(duì)面訪談收集一般資料，包括性別、年齡、民族、婚姻狀況、個(gè)人嗜好（飲酒、吸煙）、家族史、合并癥、病程、依從性、地區(qū)等。（2）中醫(yī)癥候量表：依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］自行設(shè)計(jì)，經(jīng)肝臟疾病專家論證后修訂而成，該量表主要評(píng)判患者疾病嚴(yán)重程度，包括50個(gè)條目（女性57個(gè)條目），每個(gè)條目包括4個(gè)選項(xiàng)，癥狀從無到逐漸加重，依次計(jì)為0～3分，各條目得分總和計(jì)為中醫(yī)癥候量表得分（未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化），得分越高表示疾病越嚴(yán)重。（3）慢性肝病問卷（Chronic Liver Disease Questionnaire，CLDQ）［7］：該量表是用于評(píng)估肝臟疾病患者QOL的特異性量表，包括29個(gè)條目，6個(gè)維度〔腹部癥狀（條目1、5、17）、乏力（條目2、4、8、11、13）、全身癥狀（條目3、6、21、23、27）、活動(dòng)（條目7、9、14）、情感功能（條目10、12、15、16、19、20、24、26）、焦慮（條目 18、22、25、28、29）〕，每個(gè)條目包括7個(gè)選項(xiàng)，從“總是如此”到“從來沒有”，依次計(jì)為1～7分，各維度得分為條目得分之和（未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化），CLDQ總分經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理，得分越高表示QOL越高。（4）健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）［8］：該量表用來測(cè)量評(píng)價(jià)不同人群以及不同狀況的臨床患者的QOL，共36個(gè)條目，8個(gè)維度〔生理機(jī)能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH）〕。生理綜合分（PCS）=PF得分＋RP得分＋BP得分＋GH得分，心理綜合分（MCS）=VT得分＋SF得分＋RE得分＋MH得分。采用評(píng)分法［8］進(jìn)行評(píng)分，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理，各維度得分為0～100分，得分越高表明QOL越高，反之越差。得分換算公式為換算得分=（實(shí)際得分-可能的最低得分）/（可能的最高得分-可能的最低得分）×100。

1.3.3 資料收集 各中心于資料收集前依據(jù)要求成立課題組，對(duì)課題組成員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，以統(tǒng)一的指導(dǎo)語采用面對(duì)面訪談的方式于患者治療前及治療后分別調(diào)查1次，調(diào)查問卷由患者自評(píng)，有疑問的進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)解答，回收問卷并檢查，填寫有遺漏者現(xiàn)場(chǎng)補(bǔ)填。并記錄依從性，即遵循醫(yī)囑及試驗(yàn)方案完成相關(guān)訪視、檢查及試驗(yàn)相關(guān)文件的依從性［9］，以患者于（48±1）周的窗口期內(nèi)到訪并遵循醫(yī)囑及試驗(yàn)方案完成相關(guān)檢查及試驗(yàn)相關(guān)文件填寫為依從性好，反之為差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床評(píng)價(jià)中心的電子信息采集系統(tǒng)（Electronic Data Capture，EDC）V 4.0雙人錄入數(shù)據(jù)并檢驗(yàn)校對(duì)。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；CHB患者QOL的影響因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及中醫(yī)癥候量表得分 選取的611例CHB患者中，脫落/中止50例（8.2%）〔華東地區(qū)5例（0.8%），華南地區(qū)8例（1.3%），華北地區(qū)1例（0.2%），華中地區(qū)32例（5.2%），西北地區(qū)4例（0.7%）〕，無因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)者，共561例（91.8%）納入分析，各地區(qū)脫落率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.427，P=0.182）。561例CHB患者中，男434例（77.4%），女127例（22.6%）；年齡19～65歲，平均年齡（42.3±10.5）歲；民族：漢族547例（97.5%），少數(shù)民族14例（2.5%）；婚姻狀況：已婚518例（92.3%），未婚43例（7.7%）；有個(gè)人嗜好者129例（23.0%）；有家族史者87例（15.5%）；有合并癥者39例（7.0%）；病程1～45年，平均病程（11.7±9.9）年；依從性：依從性好者356例（63.5%），依從性差者205例（36.5%），83.9%（462/561）的患者服藥時(shí)間達(dá)到90%規(guī)定時(shí)間以上（根據(jù)服藥劑量計(jì)算）；地區(qū)：華東地區(qū)39例（7.0%），華南地區(qū)144例（25.7%），華北地區(qū)42例（7.5%），華中地區(qū)312例（55.5%），西北地區(qū)24例（4.3%），不同地區(qū)CHB患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。中醫(yī)癥候量表得分0～74分，平均中醫(yī)癥候量表得分（11.1±13.2）分。

2.2 CHB患者QOL情況 CHB患者治療后腹部癥狀、乏力、全身癥狀、活動(dòng)、情感功能、焦慮、CLDQ總分、PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH、PCS、MCS、SF-36總分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不同特征的CHB患者治療后CLDQ、SF-36得分比較 不同性別、婚姻狀況、合并癥、地區(qū)的CHB患者治療后CLDQ總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同性別、合并癥、地區(qū)的CHB患者治療后PCS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同合并癥、地區(qū)的CHB患者治療后MCS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同合并癥、依從性、地區(qū)的CHB患者治療后SF-36總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 年齡、病程、中醫(yī)癥候量表得分與CHB患者治療后QOL的相關(guān)性分析 CHB患者的年齡、病程、中醫(yī)癥候量表得分與治療后CLDQ總分、PCS、MCS、SF-36總分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表4）。

2.5 CHB患者QOL影響因素的多元線性回歸分析 分別以治療后CLDQ總分、PCS、MCS、SF-36總分為因變量，以性別、婚姻狀況、合并癥、依從性、地區(qū)、年齡、病程、治療后中醫(yī)癥候量表得分為自變量（賦值情況見表5），采用強(qiáng)制進(jìn)入法，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，地區(qū)是CLDQ總分、MCS及SF-36總分的影響因素，病程、中醫(yī)癥候量表得分是CLDQ總分、PCS、MCS及SF-36總分的影響因素（P＜0.05，見表6）。

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展，人均收入普遍提高，同時(shí)抗病毒藥物價(jià)格下降，CHB患者持續(xù)服用抗病毒藥物的比例逐漸上升，臨床癥狀、生化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)得到控制，但許多研究發(fā)現(xiàn)CHB患者的QOL仍不高［2-3］，探索提高CHB患者的QOL成為廣大醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的焦點(diǎn)。

表1 不同地區(qū)CHB患者的性別、年齡分布情況比較Table 1 Comparison of the distribution of the CHB patients with gender and age in different regions

表4 年齡、病程、中醫(yī)癥候量表得分與CHB患者治療后QOL的相關(guān)性分析（r值）Table 4 Correlation analysis of age，disease duration，TCM symptom scale scores and QOL in patients with CHB

3.1 CHB患者QOL現(xiàn)狀 本研究結(jié)果顯示，參與多中心中醫(yī)藥臨床研究的CHB患者治療前CLDQ、SF-36總分分別為（75.1±15.0）、（71±18）分，采用抗病毒治療48周后患者的CLDQ、SF-36總分分別為（85.0±12.1）、（80±14） 分， 治 療 后CLDQ和SF-36的所有領(lǐng)域或維度得分高于治療前，患者的QOL得到普遍改善，表明抗病毒治療能改善患者的QOL，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論［1，10］一致。國(guó)內(nèi)目前僅有62.20%的CHB患者接受抗病毒治療，且10.67%的接受抗病毒治療的患者對(duì)CHB疾病相關(guān)綜合知識(shí)認(rèn)知較差［11］，而患者對(duì)疾病認(rèn)知水平與治療依從性存在密切關(guān)系［12］，因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)健康宣教及管理，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知，提高抗病毒治療依從性［13-15］，以達(dá)到提高CHB患者QOL的目的。

3.2 參與多中心中醫(yī)藥臨床研究的CHB患者治療1年后QOL的影響因素 本研究結(jié)果顯示，地區(qū)、病程及中醫(yī)癥候量表得分均會(huì)影響CHB患者的QOL。

3.2.1 地區(qū)對(duì)CHB患者QOL的影響 本研究結(jié)果顯示，CHB患者QOL的影響存在地區(qū)差異，以華中地區(qū)為參照，華北、西北地區(qū)對(duì)CLDQ總分，華東、華北、西北地區(qū)對(duì)SF-36總分，華東、華南、華北、西北地區(qū)對(duì)MCS均有影響。且西北地區(qū)對(duì)CLDQ總分、SF-36總分以及華南、西北地區(qū)對(duì)MCS的影響均高于華中地區(qū)。華北地區(qū)對(duì)CLDQ總分以及華東、華北地區(qū)對(duì)SF-36總分及MCS的影響均低于華中地區(qū)。該結(jié)果可能與我國(guó)不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展差距有關(guān)［16］：（1）華南地區(qū)，尤其是廣東深圳的患者，外來人口多，人均收入高，心態(tài)穩(wěn)定，心理健康狀況好；西北地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展較華中地區(qū)差，但西北消費(fèi)低，經(jīng)濟(jì)壓力相對(duì)較小，患者的QOL普遍較高。（2）相對(duì)華北、華東地區(qū)，華中地區(qū)屬于低收入高消費(fèi)的社會(huì)環(huán)境，導(dǎo)致患者心理壓力大，心理、社會(huì)功能受到影響，使得其QOL下降。研究認(rèn)為，抗病毒治療能夠改善CHB患者的身體健康，但心理狀況未明顯改善［17］，本研究提示，經(jīng)過抗病毒治療后CHB患者的PCS、MCS均得到改善，可能與研究過程中對(duì)患者的個(gè)性化心理疏導(dǎo)有關(guān)。由于本研究涉及的研究中心較多，可能研究者對(duì)患者的健康教育不一致，導(dǎo)致地區(qū)對(duì)CHB患者的QOL的影響存在差別，提示醫(yī)務(wù)人員在治療疾病、改善患者生理功能的同時(shí)，還應(yīng)給予患者心理疏導(dǎo)，并取得家庭成員支持，家庭不僅可為患者提供恰當(dāng)?shù)纳钫疹?，還可滿足患者感情、親情需要，促進(jìn)其 QOL 提高［18］。

表5 CHB患者QOL影響因素的多元線性回歸分析變量賦值表Table 5 Variable assignment table of multiple linear regression analysis of influencing factors of QOL in patients with CHB

表2 CHB患者治療前后CLDQ及SF-36得分比較（x±s，分，n=561）Table 2 Comparison of CLDQ and SF-36 scores before and after treatment in patients with CHB

表3 不同特征的CHB患者治療后CLDQ、SF-36得分比較（x± s，分）Table 3 Comparison of CLDQ and SF-36 scores of CHB patients with different characteristics

表6 CHB患者QOL影響因素的多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis of influencing factors of QOL in patients with CHB

3.2.2 病程和中醫(yī)癥候量表得分對(duì)CHB患者的影響本研究結(jié)果顯示，接受48周抗病毒治療后，病程和中醫(yī)癥候量表得分與CLDQ總分、PCS、MCS、SF-36總分均呈負(fù)相關(guān)，表明病程越長(zhǎng)，中醫(yī)癥候量表得分越高，臨床癥狀越多，病情越重，從而導(dǎo)致患者QOL越低。國(guó)內(nèi)外研究亦認(rèn)為，疾病嚴(yán)重程度［19-20］、臨床癥狀和病程［21］是影響CHB患者QOL的重要因素，本研究結(jié)果與之一致。賈瑩等［2］研究顯示，年齡、性別、婚姻狀況等亦是影響CHB患者QOL的主要因素，本研究結(jié)果與其不一致，可能與研究對(duì)象界定及治療有關(guān)。提示醫(yī)務(wù)人員對(duì)CHB患者應(yīng)及時(shí)控制病情進(jìn)展，縮短病程，對(duì)癥治療以減輕軀體癥狀。石勱等［3］認(rèn)為，CHB患者QOL受損嚴(yán)重，今后的治療應(yīng)重視患者的健康相關(guān)生活行為。因核苷和核苷酸類藥物（NAs）雖能快速有效地減少HBV DNA合成，但不能徹底清除HBV在復(fù)制過程中形成的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）模板，NAs有限療程治療難以達(dá)到停藥后持久的免疫應(yīng)答［22］，需要長(zhǎng)期抗病毒治療，長(zhǎng)期治療常會(huì)給患者帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理壓力。《醫(yī)碥》言：“郁而不舒，則皆肝木之病矣”［23］，可見，憂思抑郁、過度思慮、悲哀憂愁等情志過激，超越肝臟的調(diào)節(jié)限度，導(dǎo)致肝經(jīng)調(diào)暢氣機(jī)功能失常，出現(xiàn)肝失疏泄、肝氣郁結(jié)，從而引起胸脅或少腹脹痛、竄痛等臨床癥狀?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問三家注（基礎(chǔ)分冊(cè)）》云：“肝藏血，心行之，人動(dòng)則血運(yùn)于諸經(jīng)，人靜則血?dú)w于肝臟，何者，肝主血海故也”［24］，故肝具有調(diào)節(jié)外周血量的作用。醫(yī)務(wù)人員在治療疾病的同時(shí)應(yīng)向患者宣講做好長(zhǎng)期治療的心理準(zhǔn)備，保持良好心態(tài)；指導(dǎo)患者選擇合理休息運(yùn)動(dòng)、養(yǎng)成良好生活習(xí)慣，有利于改善QOL。

本研究的依從性未進(jìn)入回歸模型，可能與大部分研究中心配備了臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC），63.5%的患者臨床依從性較好，83.9%（462/561）的患者ETV服藥時(shí)間達(dá)到90%規(guī)定時(shí)間以上，患者的QOL普遍得到改善有關(guān)。

3.3 研究的局限性 原始研究方案中未涉及受試者的文化程度、經(jīng)濟(jì)狀況、職業(yè)等，研究結(jié)果存在一定局限性；另外本研究對(duì)象分布區(qū)域較廣，受臨床中心研究者的科研態(tài)度、對(duì)研究的重視程度等影響，得到的數(shù)據(jù)可能存在偏倚。在多中心臨床研究中，建議研究中心配備CRC，牽頭單位對(duì)研究者的行為進(jìn)行定期檢查與抽查相結(jié)合；加強(qiáng)對(duì)研究人員監(jiān)督聯(lián)系及監(jiān)察，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

綜上所述，CHB患者的QOL偏低，提示病情相對(duì)較輕且穩(wěn)定的輕、中度CHB患者的QOL亦應(yīng)受到重視。地區(qū)、病程、中醫(yī)癥候量表得分是影響CHB患者QOL的重要因素，提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)宣教，提高患者的疾病認(rèn)知程度，早期治療，及時(shí)改善臨床癥狀，縮短病程，關(guān)注患者的心理變化，及時(shí)糾正負(fù)性情緒，指導(dǎo)患者保持樂觀、積極的生活態(tài)度，以提高QOL，延長(zhǎng)生存期。

志謝：感謝湖北省中醫(yī)院盛國(guó)光教授對(duì)本研究的細(xì)心指導(dǎo)并對(duì)論文提出寶貴的修改意見以及13家研究中心所有同仁的辛勤付出。

作者貢獻(xiàn)：李曉東進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李曉東、吳輝坤、肖明中進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陶軍秀、梁海莉、何堂清、任朦、鄢燈瑩、余曼琪進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；陶軍秀、高小蓮、梁海莉、何堂清、任朦、鄢燈瑩、余曼琪進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；陶軍秀、高小蓮進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；吳輝坤、肖明中進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；陶軍秀、李曉東撰寫論文；陶軍秀進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。