楊善麟，楊 番

(上海滬東醫(yī)院口腔科，上海 200129)

侵襲性牙周炎(aggressive periodontitis，AgP)是一種慢性非特異性的牙周炎癥，根據(jù)患牙的分布可分為局限型侵襲性牙周炎和廣泛型侵襲性牙周炎(generalized aggressive periodontitis，GAgP)[1]，后者在我國(guó)的發(fā)病率更高，危害更大[2]，能在短期內(nèi)破壞牙槽骨，喪失牙周附著，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]。目前GAgP的治療原則與慢性牙周炎基本相同，患者需進(jìn)行齦上潔治、齦下刮治與根面平整等牙周基礎(chǔ)治療，通過機(jī)械治療幫助牙周組織的再附著[4]，但單純機(jī)械治療有局限性，臨床上常應(yīng)用抗生素來(lái)抑制或清除牙周致病菌，以提高臨床療效。在牙周炎患者的基礎(chǔ)機(jī)械治療中通過輔助應(yīng)用相關(guān)的抗菌藥物，可使藥物的作用深達(dá)牙周袋底，并能有效消除侵入患者牙周袋壁上頜口腔黏膜中的致病菌，對(duì)于單純機(jī)械治療的方案效果更加顯著。本研究旨在比較抗生素不同給藥途徑聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療GAgP的應(yīng)用效果，為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年12月上海滬東醫(yī)院口腔科收治的126例GAgP患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年Armitage[5]國(guó)際研討會(huì)提出的牙周疾病和狀況分類系統(tǒng)中GAgP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近半年內(nèi)未服用任何抗生素；③既往未接受正畸治療，且近1年內(nèi)未接受牙周治療；④臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全口牙不足25顆；②對(duì)四環(huán)素類藥物等抗生素過敏；③合并心、肝、腎等臟器的嚴(yán)重疾病或全身系統(tǒng)性疾病史；④吸煙者；⑤妊娠期婦女。上述患者根據(jù)治療方法不同分為局部組、全身組、對(duì)照組，各42例，患牙數(shù)分別為526顆，498顆，515顆。各組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、患牙的位置分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究方案及方法經(jīng)上海滬東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，標(biāo)本的采集過程以及研究方法均符合赫爾辛基宣言，患者本人或家屬均簽署了書面《知情同意書》。

1.2方法 患者確診后均給予牙周基礎(chǔ)治療，首先對(duì)患者進(jìn)行口腔的衛(wèi)生指導(dǎo)，如正確刷牙、使用牙線等，然后在Primacaine(碧蘭麻)局部麻醉下完成徹底的齦上潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)，并用3%過氧化氫沖洗牙周袋。在此基礎(chǔ)上，局部組選擇牙周探診深度(probing depth，PD)>5 mm的位點(diǎn)，將2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏(Sunstar INC Japan生產(chǎn)，批號(hào)：H20100244)通過注射器注入牙周袋的底部，注意注射速度不能過快，直到齦緣處可見軟膏，給藥后1 h內(nèi)禁食、禁止漱口，每周注射1次，連續(xù)給藥4周；全身組患者口服阿奇霉素，每次0.5 g，每日1次，飯后2 h服用，連用3 d。

表1 各組GAgP患者基線資料比較

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；對(duì)照組：給予牙周基礎(chǔ)治療；局部組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合米諾環(huán)素局部注射；全身組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服阿奇霉素；a為F值，余為χ2值

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1牙周療效 全部患者在治療前、治療后6周進(jìn)行牙周療效評(píng)估，選擇PD≥5 mm位點(diǎn)進(jìn)行觀察，每顆牙記錄近中頰、頰正中、遠(yuǎn)中頰和舌正中4個(gè)位點(diǎn)，評(píng)估牙周相關(guān)指標(biāo):出血指數(shù)(bleeding index，BI)、菌斑指數(shù)(plaque index，PLI)、臨床附著喪失(clinical attachment loss，CAL)、PD。BI是用牙周探針輕探入牙周袋底，取出探針30 s后觀察有無(wú)出血，總分0～5分，分?jǐn)?shù)越高表明出血情況越嚴(yán)重。PLI是通過肉眼直接觀察與探針探查來(lái)確定齦緣附近牙面的菌斑量，總分0～3分，分?jǐn)?shù)越高表明菌斑量越多。CAL、PD分別是指袋底至釉牙骨質(zhì)界的距離、齦緣至袋底或齦溝底的距離。

1.3.2血清炎癥指標(biāo)與生化指標(biāo) 在治療前、治療后6周，采集全部患者的清晨空腹靜脈血5 mL，采用雙抗體夾心聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、高敏C 反應(yīng)蛋白(high-sensiti-vity C-reaction protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

2 結(jié) 果

2.1各組患者治療前后牙周相關(guān)指標(biāo)比較 三組間BI、PLI、CAL、PD比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各組治療后BI、PLI、CAL、PD均明顯低于治療前(P<0.01)，局部組降低更顯著(P<0.01)，各時(shí)間點(diǎn)間BI、PLI、CAL、PD差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2各組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 各組間TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各組治療后TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6均低于治療前(P<0.01)，局部組降低更顯著(P<0.01)，各時(shí)點(diǎn)間TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別例數(shù)BI (分)治療前治療后PLI (分)治療前治療后CAL (mm)治療前治療后PD (mm)治療前治療后對(duì)照組423.41±0.452.05±0.322.75±0.661.90±0.346.73±1.985.32±1.126.40±1.324.86±1.27局部組423.23±0.531.63±0.692.66±0.511.19±0.396.69±1.883.82±0.526.39±1.533.06±0.83全身組423.33±0.501.86±0.232.53±0.561.39±0.436.83±1.964.13±0.646.59±1.663.39±1.02 組間F=15.231 P<0.001F=16.012 P<0.001F=18.023 P<0.001F=20.124 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=20.031 P<0.001F=22.331 P<0.001F=16.331 P<0.001F=15.336 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=2.332 P=0.152F=1.053 P=0.166F=1.077 P=0.157F=1.665 P=0.167

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；BI：出血指數(shù)；PLI：菌斑指數(shù)；CAL：臨床附著喪失；PD：牙周探診深度；對(duì)照組：給予牙周基礎(chǔ)治療；局部組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合米諾環(huán)素局部注射；全身組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服阿奇霉素

組別例數(shù)TNF-α(ng/L)治療前治療后PCT (μg/L)治療前治療后hs-CRP (mg/L)治療前治療后IL-6 (mg/L)治療前治療后對(duì)照組4250.65±8.0335.46±4.0620.01±4.2012.21±2.3225.36±4.8115.33±2.3630.41±5.5615.32±2.45局部組4250.33±5.3919.69±3.9620.09±3.098.69±1.9325.33±2.819.93±1.8130.39±2.5613.93±2.01全身組4255.69±8.3623.39±8.8918.59±3.6910.23±5.0823.98±4.0312.33±5.1928.13±4.0511.69±4.33 組間F=16.235 P<0.001F=17.332 P<0.001F=19.022 P<0.001F=16.339 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=19.556 P<0.001F=20.036 P<0.001F=17.432 P<0.001F=18.475 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=2.065 P=0.165F=1.374 P=0.184F=1.366 P=0.173F=1.399 P=0.109

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；PCT：降鈣素原；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；對(duì)照組：給予牙周基礎(chǔ)治療；局部組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合米諾環(huán)素局部注射；全身組：給予牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服阿奇霉素

3 討 論

GAgP是一種臨床上較少見的嚴(yán)重牙周炎，好發(fā)于年輕女性，其主要特征是在短時(shí)間內(nèi)快速、嚴(yán)重地破壞牙周組織，表現(xiàn)為牙周附著的快速喪失與牙槽骨的快速吸收，引起牙齒松動(dòng)、移位與脫落，牙周組織的破壞速度是慢性牙周炎的3～4倍，常累及全口的多數(shù)牙齒，病變廣泛，不僅影響患者的咀嚼功能，還嚴(yán)重影響患者的心理健康和生存質(zhì)量，近年來(lái)越來(lái)越受到牙周科醫(yī)師的關(guān)注。目前認(rèn)為，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌、放線放線桿菌等特定的微生物感染是GAgP的關(guān)鍵致病因素，這些微生物及其毒素能引起局部的免疫反應(yīng)，釋放一系列炎癥因子[6-10]，故早期抑制或徹底清除病原微生物，長(zhǎng)期保持牙周組織的環(huán)境健康是GAgP的治療目的。與慢性牙周炎類似，GAgP患者同樣需要牙周基礎(chǔ)治療，主要指齦上潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)，干擾致病菌的生態(tài)環(huán)境，清除可疑的致病菌，實(shí)現(xiàn)牙周組織的再附著，是GAgP的基礎(chǔ)治療手段，臨床應(yīng)用廣泛。但由于齦下牙根面的解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，單純實(shí)施牙周的機(jī)械治療效果有限，致病菌的清除率不高，且容易復(fù)發(fā)，尤其是已侵入牙周結(jié)締組織者。對(duì)此，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，包括局部注射和口服兩種給藥途徑，各有優(yōu)缺點(diǎn)。

在全身用藥方面，口服阿莫西林和甲硝唑是AgP的常用治療方案，阿莫西林是一種半合成青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等多個(gè)細(xì)菌敏感，而甲硝唑主要用于厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，兩者聯(lián)合后擴(kuò)大了抗菌譜，抗菌效果顯著。但兩者的不良反應(yīng)均較嚴(yán)重，甲硝唑能引起皮疹、胃腸道不適、頭痛、粒細(xì)胞減少、潮紅、腸痙攣、肝毒性等，且有致畸作用，不適合于妊娠期和哺乳期婦女；阿莫西林也較容易引起過敏、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，故兩藥聯(lián)用后的應(yīng)用范圍較窄，容易出現(xiàn)患者不耐受，尤其是需要長(zhǎng)期服藥者，這也是近年來(lái)局部給藥越來(lái)越受到臨床重視的原因之一。阿奇霉素是一種半合成、廣譜的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)厭氧菌、多數(shù)革蘭陰性菌、產(chǎn)黑色素類桿菌、螺旋體和一些非典型致病菌等具有很強(qiáng)的抗菌活性，具有組織滲透性佳、半衰期長(zhǎng)、抗菌作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，且不良反應(yīng)較弱，基本無(wú)明顯的過敏反應(yīng)。而作為AgP患者齦下菌斑的常見可疑致病菌牙齦卟啉單胞菌與福賽坦菌均為專性厭氧的革蘭陰性菌，對(duì)阿奇霉素的敏感性均較高[11]，故阿奇霉素適合于AgP的抗菌治療。阿奇霉素的組織滲透性較強(qiáng)，能有效滲透進(jìn)口腔生物膜，抑制多糖的合成，從而阻止菌斑生物膜的生成，降低細(xì)菌的黏附能力，這也是甲硝唑+阿莫西林治療方案的優(yōu)勢(shì)，且阿奇霉素能被吞噬細(xì)胞所攝取，能長(zhǎng)時(shí)間在炎癥組織中釋放，故在局部牙周炎癥組織中的藥物濃度同樣較高[12]。此外，阿奇霉素的全身毒性較弱，不良反應(yīng)較少，故治療依從性更好，應(yīng)用范圍較廣。國(guó)內(nèi)已有研究證實(shí)，AgP患者在牙周基礎(chǔ)治療后口服阿奇霉素與口服甲硝唑+阿莫西林的效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者治療后的BI、PD、CAL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

米諾環(huán)素又稱為美滿環(huán)素，是一種抗菌作用最強(qiáng)的四環(huán)素類抗生素，其抗菌譜廣泛，具有較強(qiáng)的組織穿透力，對(duì)大多數(shù)牙周致病菌敏感[14]，且能抑制膠原酶，促進(jìn)牙周組織再生長(zhǎng)，適合于牙周炎的治療[15]。由于全身應(yīng)用米諾環(huán)素的不良反應(yīng)較多，臨床上常采用局部注射的給藥途徑，米諾環(huán)素也成為當(dāng)前AgP等牙周炎局部用藥的首選藥物，局部給藥能明顯升高牙周袋內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且血藥濃度較低，不良反應(yīng)相對(duì)較小，臨床應(yīng)用廣泛[16-18]。肖艷等[19]研究表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上局部輔助米諾環(huán)素軟膏對(duì)AgP的療效顯著，能改善血清CRP、TNF-α和IL-17等炎癥因子水平。但局部應(yīng)用米諾環(huán)素也有不足之處，如引起皮膚的局部色素沉著，出現(xiàn)黑舌等，這可能與其引起口腔菌群失調(diào)有關(guān)。

關(guān)于抗生素的局部用藥與全身用藥，仲琳等[20]研究比較了GAgP患者牙周基礎(chǔ)治療后局部應(yīng)用米諾環(huán)素與口服甲硝唑+阿莫西林這兩種方案的應(yīng)用效果，結(jié)果表明與單純牙周基礎(chǔ)治療相比，抗生素的兩種給藥方式均能明顯提高GAgP的臨床療效，但短期內(nèi)兩者的應(yīng)用效果無(wú)明顯區(qū)別。目前國(guó)內(nèi)比較GAgP患者局部應(yīng)用米諾環(huán)素與口服阿奇霉素的研究較少。本研究結(jié)果顯示，局部組和全身組治療后的牙周相關(guān)指標(biāo)BI、PLI、CAL、PD及血清TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6炎癥因子水平均顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，且局部組的治療效果更佳。提示兩種治療方案均有明顯的臨床療效，但局部用藥具有靶向作用，治療效果更佳。

局部應(yīng)用抗生素能明顯減少注射部位的細(xì)菌量，減輕炎癥反應(yīng)，避免全身用藥的不良反應(yīng)，安全性較高，但其只能在牙周袋內(nèi)進(jìn)行注射給藥，無(wú)法作用于定植在頰部、扁桃體、舌背等黏膜處的細(xì)菌，作用范圍較窄，且治療周期長(zhǎng)，每周注射1次，需連續(xù)給藥4周。而口服抗生素能讓藥物通過血液達(dá)到口腔多個(gè)部位的黏膜處，進(jìn)一步抑制致病菌的入侵與在袋內(nèi)的再定植，預(yù)防病變復(fù)發(fā)，還能減少疾病活躍的位點(diǎn)，有助于長(zhǎng)期控制病情，且口服阿奇霉素只需連用3 d，用藥依從性較高，但全身給藥后牙周袋內(nèi)的藥物濃度相對(duì)較低，且更容易引起機(jī)體的菌群失調(diào)，不良反應(yīng)也相對(duì)較多。局部用藥可能更適合于全口受累牙數(shù)較少，或不能口服抗生素、有藥物過敏史的患者，而全身用藥可能更適合于牙感染位點(diǎn)較多、局部用藥仍不能控制者，可在選擇局部用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合全身用藥，提高臨床療效，防止炎癥復(fù)發(fā)。值得注意的是，抗生素的應(yīng)用對(duì)于GAgP均是輔助治療方法，單用任何抗生素都不能有效治療GAgP，需在用藥前實(shí)施徹底的齦上潔治、齦下刮治和根面平整術(shù)，通過機(jī)械治療來(lái)清除菌斑牙石，破壞菌斑的生物膜結(jié)構(gòu)，同時(shí)需進(jìn)行口腔衛(wèi)生的健康宣教與指導(dǎo)，加強(qiáng)對(duì)菌斑的控制。

綜上所述，局部注射米諾環(huán)素、口服阿奇霉素這兩個(gè)抗生素給藥方案聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療對(duì)GAgP均有顯著的治療效果，局部應(yīng)用抗生素能明顯改善牙周相關(guān)指標(biāo)與炎癥反應(yīng)，治療效果更加明顯。