汪文月，李昭屏

(1.河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院心內(nèi)科,河北 秦皇島 066002； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 血管醫(yī)學(xué)研究所國(guó)家衛(wèi)生健康委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是一組與妊娠相關(guān)的高血壓疾病，最早由美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)在1972年提出，并得到國(guó)際上的一致認(rèn)可。流行病學(xué)研究顯示，國(guó)外HDP的發(fā)病率為5.2%～10.0%[1-3]，我國(guó)的發(fā)病率為5.22%[4]。隨著我國(guó)二孩政策的實(shí)施，高齡產(chǎn)婦的增加，HDP的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。HDP嚴(yán)重威脅著母兒健康，HDP婦女圍生期死亡率約是無HDP者的5倍[5]，約占妊娠婦女總死亡率的10%～25%[6-7]。HDP中子癇前期、妊娠期高血壓以及子癇的發(fā)病率分別為54.9%、29.5%和8.0%[8]，患HDP的孕婦發(fā)生先兆子癇、剖宮產(chǎn)、新生兒窘迫、圍生期死亡、早產(chǎn)、低出生體重兒等的風(fēng)險(xiǎn)增加1.3～7.7倍[9]；患子癇前期的婦女產(chǎn)后14年高血壓的患病率超過50%，是無子癇前期者的3～4倍，子癇前期/子癇合并早產(chǎn)的婦女死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常妊娠的4～8倍[10]。因此，HDP的血壓管理對(duì)于預(yù)防和改善不良妊娠結(jié)局至關(guān)重要。

基于倫理問題，國(guó)內(nèi)外大型降壓藥臨床試驗(yàn)都不會(huì)將妊娠期或哺乳期婦女納入研究對(duì)象，所以對(duì)于HDP患者如何選擇降壓藥物尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近年來，國(guó)內(nèi)外婦產(chǎn)科及心血管病的專家團(tuán)隊(duì)通過不斷研究和探索，推出一系列HDP管理指南和專家共識(shí)?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南及相關(guān)文獻(xiàn)，從診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療策略及常用降壓藥物的選擇等方面對(duì)HDP的血壓管理進(jìn)行綜述。

1 HDP的危險(xiǎn)因素

近年來，雖然學(xué)者們對(duì)HDP的病因進(jìn)行了大量研究，但HDP的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，這也給HDP的治療帶來了困難。研究發(fā)現(xiàn)，年齡較大、孕前體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2、糖化血紅蛋白為6.0%～<6.5%、24 h尿白蛋白定量和血肌酐水平較高的孕婦易發(fā)生HDP[11]。農(nóng)村居民、水果食用量少、多胎妊娠、妊娠期糖尿病及孕前超重是HDP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有糖尿病史的孕婦患HDP的風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病者的6.4倍[12]。HDP患者中初產(chǎn)婦、妊娠早期有吸煙史及慢性高血壓病史的比例較高[13]。近年來研究顯示，HDP與阻塞性睡眠呼吸暫停關(guān)系十分密切，阻塞性睡眠呼吸暫停是子癇前期的危險(xiǎn)因素(OR=2.72，95%CI1.33～5.57)[14]?？紤]HDP的發(fā)病與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，其機(jī)制可能是機(jī)體內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境等多因素共同作用的結(jié)果，積極預(yù)防、控制這些危險(xiǎn)因素對(duì)減少HDP的發(fā)病、改善母兒預(yù)后有重要意義。

2 HDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類

目前國(guó)內(nèi)外指南關(guān)于HDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是一致的，均為診室內(nèi)同一手臂至少兩次測(cè)量的收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，首次發(fā)現(xiàn)血壓升高者應(yīng)間隔4 h復(fù)測(cè)血壓，如兩次均收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg則診斷為高血壓，并將140/90～<160/110 mmHg認(rèn)定為非重度高血壓，收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg認(rèn)定為重度高血壓，此時(shí)孕婦的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[15-19]。

由于觀察人群及研究方向的差異，各國(guó)指南對(duì)HDP的分類及側(cè)重有所不同。我國(guó)HDP診治指南(2015)[15]將HDP分為妊娠期高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓并發(fā)子癇前期4類，其中妊娠期高血壓指妊娠20周后首次出現(xiàn)的高血壓，并在產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常，且不伴蛋白尿；子癇前期是指妊娠20周以后出現(xiàn)的高血壓，伴臨床蛋白尿或無蛋白尿但伴有≥1個(gè)靶器官和(或)胎兒受累；子癇是指在子癇前期的基礎(chǔ)上發(fā)生的不能用其他原因解釋的抽搐。加拿大妊娠高血壓指南(2018)[16]將HDP分為慢性高血壓、妊娠期高血壓、高血壓合并子癇前期及高血壓合并子癇4類，強(qiáng)調(diào)對(duì)胎兒及母親靶器官的損害情況進(jìn)行反復(fù)監(jiān)測(cè)評(píng)估，不再?gòu)?qiáng)調(diào)重度子癇前期。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)高血壓指南[17]將HDP分為慢性高血壓、妊娠期高血壓、慢性高血壓或妊娠期高血壓合并蛋白尿、子癇前期4類，該指南提出蛋白尿可存在于任何階段，并不局限于子癇前期。2018年國(guó)際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)更加細(xì)化了HDP，其將HDP分為兩大類，6種亞型，第一類是妊娠前診斷或20周前新發(fā)現(xiàn)的高血壓，包括慢性高血壓(原發(fā)性和繼發(fā)性)、白大衣高血壓和隱匿性高血壓；第二類是妊娠20周后發(fā)生的高血壓，包括一過性妊娠高血壓、妊娠高血壓和子癇前期(新發(fā)或由慢性高血壓發(fā)展而來)[18]。

3 HDP的治療策略

各國(guó)指南一致建議根據(jù)血壓水平及有無靶器官損害對(duì)HDP進(jìn)行管理，治療過程中需要產(chǎn)科醫(yī)師與心內(nèi)科醫(yī)師共同參與。HDP治療的主要目的是保障母兒安全和妊娠分娩的順利進(jìn)行，減少并發(fā)癥發(fā)生，降低病死率。非重度HDP患者強(qiáng)調(diào)生活方式治療，參考動(dòng)態(tài)血壓及家庭自測(cè)血壓，必要時(shí)給予口服降壓藥物，同時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估母兒情況，平穩(wěn)降壓至達(dá)標(biāo)[15,19]；對(duì)于頑固性高血壓常需要兩種或兩種以上降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)需注意藥物間的相互作用和不良反應(yīng)；重度高血壓或合并子癇前期/子癇時(shí)需緊急降壓，應(yīng)用硫酸鎂防治抽搐，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格休息、鎮(zhèn)靜，處理相關(guān)并發(fā)癥，密切監(jiān)測(cè)母兒情況，適時(shí)終止妊娠[15-20]。各指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)人群(子癇前期病史、抗磷脂綜合征、慢性高血壓等)孕12～16周即開始服用小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)預(yù)防子癇前期,直至分娩前1周停藥[15,18-19,21]。應(yīng)加強(qiáng)備孕婦女高血壓的評(píng)估和管理，HDP患者產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)病情，評(píng)估未來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并終生隨訪。

3.1HDP的降壓?jiǎn)?dòng)時(shí)機(jī) 各國(guó)指南對(duì)HDP的降壓?jiǎn)?dòng)時(shí)機(jī)有不同的認(rèn)識(shí)，并隨著循證醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展而不斷更新完善。2016年昆士蘭妊娠期高血壓疾病臨床指南(修訂版)[21]和加拿大妊娠高血壓指南(2018)[16]均建議對(duì)合并高血壓的孕婦多次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg 應(yīng)進(jìn)行降壓治療。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)高血壓指南[17]建議：合并慢性高血壓和(或)亞臨床靶器官損害的孕婦收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg時(shí)啟動(dòng)降壓藥物治療，其他情況下收縮壓≥150 mmHg和(或)舒張壓≥95 mmHg時(shí)啟動(dòng)藥物治療。而2018年國(guó)際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)建議所有HDP患者診室血壓≥140/90 mmHg或家庭血壓≥135/85 mmHg時(shí)啟動(dòng)降壓藥物治療[18]；我國(guó)HDP診治指南參考了國(guó)際指南并結(jié)合我國(guó)國(guó)情建議：收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg給予降壓藥物治療[15]。最新的中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版[19]建議，HDP患者血壓≥150/100 mmHg啟動(dòng)藥物治療，如無蛋白尿及其他靶器官損傷，也可考慮血壓≥160/110 mmHg時(shí)啟動(dòng)藥物治療。

3.2HDP治療的目標(biāo)血壓 對(duì)于HDP孕婦應(yīng)根據(jù)血壓水平及有無靶器官損害制訂血壓控制目標(biāo)。我國(guó)妊娠高血壓指南(2015)[15]建議：未發(fā)生器官功能損害者，血壓應(yīng)控制在(130～155)/(80～105) mmHg；發(fā)生器官功能損害者血壓應(yīng)控制在(130～139)/(80～89) mmHg，且不低于130/80 mmHg，嚴(yán)重高血壓時(shí)應(yīng)在2～6 h內(nèi)使平均動(dòng)脈壓下降10%～25%為宜，24～48 h達(dá)目標(biāo)值，應(yīng)避免血壓低于130/80 mmHg，以免影響胎盤血流灌注。中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版[19]推薦目標(biāo)血壓為(130～150)/(80～100) mmHg。一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在輕中度HDP患者中，血壓非嚴(yán)格控制組(舒張壓≤100 mmHg)妊娠不良事件(流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒/新生兒/孕產(chǎn)婦死亡、子癇前期等)的發(fā)生情況與血壓嚴(yán)格控制組(舒張壓≤85 mmHg)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但非嚴(yán)格控制組重度高血壓(≥160/110 mmHg)的發(fā)生率較高[22],間接提示嚴(yán)格控制血壓可能改善孕婦的心血管遠(yuǎn)期預(yù)后。鑒于此，多國(guó)指南對(duì)HDP的目標(biāo)血壓做出調(diào)整和更新，2016年昆士蘭臨床指南(修訂版)[21]建議,孕婦合并中度及重度高血壓者[收縮壓 141～159 mmHg和(或)舒張壓 在91～109 mmHg以及收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg]血壓分別降至<140/90 mmHg和(130～150) mmHg/(80～90) mmHg為宜。加拿大指南(2018)[16]建議患有慢性高血壓或妊娠高血壓的孕婦以舒張壓≤85 mmHg 為目標(biāo)，并考慮對(duì)子癇前期孕婦進(jìn)行類似標(biāo)準(zhǔn)的治療。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)高血壓指南[17]推薦所有患者初始降壓目標(biāo)為<140/90 mmHg。2018年國(guó)際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)建議收縮壓為110～140 mmHg、舒張壓≤85 mmHg為宜[18]。對(duì)于重度高血壓及高血壓急癥患者，各國(guó)指南均強(qiáng)調(diào)緊急降壓，ACOG建議在確診后的30～60 min內(nèi)應(yīng)用降壓藥，并盡快使血壓穩(wěn)定在(140～150) mmHg/(90～100) mmHg[20]。

4 妊娠期降壓藥物的應(yīng)用

降壓藥物按作用機(jī)制可分為腎上腺素能受體阻滯劑(α、β受體阻滯劑)、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑、中樞性降壓藥以及血管擴(kuò)張劑等。對(duì)HDP的降壓治療應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇安全有效的藥物，并盡量縮短應(yīng)用降壓藥物的時(shí)間，既要保護(hù)母體靶器官免受損害，還要充分顧及藥物對(duì)子宮-胎盤血流的影響。由于存在一些未知因素，沒有任何一種降壓藥物對(duì)于孕婦是絕對(duì)安全的。目前國(guó)內(nèi)外指南推薦用于HDP的一線降壓藥物是拉貝洛爾、甲基多巴、硝苯地平及硝苯地平緩釋制劑，肼苯達(dá)嗪、拉貝洛爾、尼卡地平、利尿劑及硝酸甘油等可用于重度高血壓及子癇前期合并急性肺水腫、腦水腫、急性腎衰竭[15-21]。ACOG針對(duì)圍生期合并嚴(yán)重高血壓需緊急處理時(shí)提出一系列一線用藥建議，即首選口服硝苯地平、靜脈應(yīng)用肼屈嗪及拉貝洛爾的緊急處理原則，以降低孕產(chǎn)婦發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)[20]。所有指南均強(qiáng)調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑禁用于孕期[15-19,21]。HDP常用藥物、適應(yīng)證、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)及妊娠期用藥建議見表1[15-21,23]。

表1 妊娠期常用降壓藥物

4.1β受體阻滯劑 目前各國(guó)指南一致推薦的β受體阻滯劑是拉貝洛爾，其對(duì)α、β受體均有阻滯作用，能通過胎盤，但不減少子宮-胎盤的血流灌注。口服拉貝洛爾對(duì)輕中度HDP的降壓效果肯定，不良反應(yīng)少，安全性高[24]。拉貝洛爾在HDP中應(yīng)用廣泛，在我國(guó)處于一線地位。研究顯示，母親孕期服用拉貝洛爾的降壓效果滿意，未發(fā)現(xiàn)對(duì)早產(chǎn)兒心率、血壓及腦攝氧有不良影響[25]。對(duì)于重度HDP可選擇靜脈應(yīng)用拉貝洛爾[17-18,20-21]。研究顯示，靜脈應(yīng)用拉貝洛爾對(duì)重度HDP的降壓效果較好，可減少圍生期母嬰不良事件，安全性高[26-27]。加拿大妊娠高血壓指南(2018)[16]認(rèn)為，美托洛爾、醋丁洛爾及普萘洛爾也可以作為HDP的一線用藥。其他β受體阻滯劑的安全證據(jù)較少。

4.2鈣離子拮抗劑 各指南推薦用于HDP的鈣離子拮抗劑是硝苯地平和硝苯地平緩釋制劑。硝苯地平屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，其不降低子宮-胎盤灌注，不影響胎兒發(fā)育，目前無致畸報(bào)道，在HDP中應(yīng)用的安全性較好。硝苯地平可使中心動(dòng)脈壓降低7.4 mmHg，重度高血壓發(fā)生率低于口服拉貝洛爾組，且不增加圍生期不良結(jié)局[28]。研究顯示，口服硝苯地平與靜脈應(yīng)用拉貝洛爾的降壓效果相同且安全，一般醫(yī)療條件下更具有優(yōu)勢(shì)[29]；與靜脈注射拉貝洛爾相比，口服硝苯地平的孕婦日間血壓的變異性較小,可使持續(xù)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)降低58%(RR=0.42,95%CI0.18～0.96)[30]。硝苯地平也被推薦用于嚴(yán)重高血壓和高血壓急癥，但不建議舌下含服，以免血壓驟降影響胎盤血流灌注，尤其是與硫酸鎂聯(lián)合應(yīng)用時(shí)[17-18,20]。尼卡地平是新型的二氫吡啶類藥物，與硝苯地平作用類似，可口服或靜脈應(yīng)用，與其他藥聯(lián)合降壓效果顯著，亦可用于妊娠期嚴(yán)重高血壓[15-16]。其他鈣離子拮抗劑如氨氯地平、維拉帕米、地爾硫等尚無太多安全證據(jù)。

4.3中樞性降壓藥 中樞性降壓藥甲基多巴不減少臍帶-胎盤血流量，對(duì)母兒無明顯不良反應(yīng)，安全性較高，國(guó)外指南一致推薦作為治療HDP的一線藥物[16-18,21]，但其降壓作用較弱，常需要與其他藥物聯(lián)合，目前國(guó)內(nèi)尚無此藥上市，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少。國(guó)外指南推薦可樂定作為治療HDP的二線藥物，但有報(bào)道其可引起胎盤血流減少、影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[31]，需謹(jǐn)慎使用[16,21]。

4.4其他類降壓藥 噻嗪類利尿劑可作為HDP的二線藥物[16]，發(fā)生腦水腫、心力衰竭、肺水腫、腎衰竭少尿時(shí)可選擇使用袢利尿劑呋塞米，但會(huì)導(dǎo)致血容量不足、羊水過少、影響電解質(zhì)平衡及糖脂代謝等[15]。保鉀利尿劑螺內(nèi)酯因具有抗雄激素樣作用，在妊娠期禁用。周圍血管擴(kuò)張劑肼屈嗪可用于嚴(yán)重高血壓[16,18,20-21]。國(guó)外研究表明，HDP應(yīng)用肼屈嗪、拉貝洛爾以及口服硝苯地平在有效性和安全性上差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。酚妥拉明是選擇性α受體阻滯劑，對(duì)心率無明顯影響，中國(guó)指南推薦用于妊娠期嚴(yán)重高血壓[15]，國(guó)外也有學(xué)者推薦用于妊娠期[23]。田婷和李小丹[33]研究顯示，酚妥拉明聯(lián)合硝苯地平控釋片可使HDP患者平穩(wěn)降壓，并改善不良妊娠結(jié)局。國(guó)外研究顯示，發(fā)生高血壓危象時(shí)，烏拉地爾較酚妥拉明的降壓效果更平穩(wěn)且安全性高[34]，但目前各指南并未推薦。由于孕期內(nèi)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑有導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常、畸形甚至死胎的風(fēng)險(xiǎn)[35-36]，所有指南均強(qiáng)調(diào)這兩類藥物在孕期禁用，備孕婦女應(yīng)在受孕前3個(gè)月?lián)Q成其他相對(duì)安全的藥物。

5 小 結(jié)

HDP可導(dǎo)致嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥，但關(guān)于HDP的血壓管理仍存在諸多難題，不同指南對(duì)HDP的控制策略不盡相同?？刂圃星把獕杭跋嚓P(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)HDP的母兒預(yù)后具有重要意義，妊娠期血壓控制的理想范圍、不同降壓藥安全性的評(píng)估及優(yōu)化治療等有待于進(jìn)一步研究。心血管?？漆t(yī)師與產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)密切合作，共同管理HDP患者，及時(shí)調(diào)整治療方案，減少圍生期及產(chǎn)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生，保障母兒安全。相信隨著流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)研究的深入，各國(guó)HDP診治指南必將不斷更新完善，積極的治療態(tài)度及規(guī)范管理必將使廣大HDP患者及新生兒獲益，更大限度地減少圍生期并發(fā)癥發(fā)生，改善母兒的預(yù)后。