作者單位 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院(北京 100041)，E-mail：fan19960722@sina.cn

1881年卡爾·韋尼克(Carl Wernicke)首次報(bào)道了韋尼克腦病(Wernicke′s encephalopathy，WE)，其表現(xiàn)為急性精神異常或意識變化、眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)三大類癥狀[1-2]。隨后在1887年，由俄羅斯神經(jīng)精神病學(xué)家謝爾蓋·科爾薩科夫(Sergei Korsakoff)描述了一種嚴(yán)重而持續(xù)存在的工作記憶障礙綜合征，即Korsakoff綜合征(KS)[2-3]。目前認(rèn)為Korsakoff綜合征是WE病人存在殘余癥狀的慢性綜合征[4]，WE與急性硫胺素缺乏有關(guān)，而KS與慢性硫胺素缺乏有關(guān)[3，5-6]。臨床工作中對該病保持警覺將大大提高其早期診斷率，未被及時診斷或者治療不充分的WE可導(dǎo)致永久性腦損傷，遺留嚴(yán)重后遺癥甚至危及生命，早期診斷將更有價值。目前，尚無特異的生物標(biāo)志物可用于輔助診斷，韋尼克腦病綜合征仍主要依靠臨床癥狀診斷。輔助檢查中，WE病人顱腦磁共振可以出現(xiàn)相對特征性的改變。隨著臨床診查技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，眼震電圖、前庭功能檢查可能在腦病、眼肌癥狀及共濟(jì)失調(diào)等癥狀出現(xiàn)之前即可有異常發(fā)現(xiàn)[7]。目前對韋尼克腦病的診療還欠缺規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，實(shí)踐指南有限，診斷和治療方法往往不一致。本研究對我院2016年2月—2018年8月收治的4例韋尼克腦病病例進(jìn)行系統(tǒng)回顧總結(jié)，希望提高臨床醫(yī)生對韋尼克腦病的認(rèn)識和警覺，減少及預(yù)防其發(fā)生，并給予盡早、恰當(dāng)?shù)闹委熞詼p少其可能帶來的病痛、永久性損傷甚至死亡。

1 資 料

病例[1] 女，78歲，因胃癌術(shù)后因胃排空障礙、惡心嘔吐，采取完全靜脈營養(yǎng)35 d后出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，并逐漸表現(xiàn)出昏睡、血壓偏低[最低70/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、體溫偏低(35.5～36 ℃)。查體：嗜睡狀態(tài)，眼球活動充分，雙側(cè)凝視性眼震；四肢自主活動有力；四肢共濟(jì)運(yùn)動欠穩(wěn)；雙側(cè)巴氏征陰性。

病例[2] 女，30歲，停經(jīng)(妊娠)13周，劇烈嘔吐1周。出現(xiàn)煩躁，視物模糊。查體陽性體征有：意識清楚、記憶力正常、雙眼外展受限、雙側(cè)凝視性眼震、軀干性共濟(jì)失調(diào)。

病例[3] 女，58歲，因胰、十二指腸切除術(shù)后50 d，伴惡心、嘔吐10 d。出現(xiàn)妄想、視物雙影、站立不穩(wěn)。查體：記憶力、理解力、計(jì)算力正常；雙側(cè)外展受限，雙側(cè)凝視性眼震；四肢共濟(jì)運(yùn)動欠穩(wěn)；前庭功能檢查提示雙側(cè)水平半規(guī)管功能減退。

病例[4] 男，42歲，壞死性胰腺炎引流術(shù)后，禁食水，采取全靜脈營養(yǎng)治療14 d后，出現(xiàn)淡漠，多睡。查體可見雙側(cè)雙向水平眼震(凝視性眼震)。

4例病人經(jīng)肌內(nèi)注射補(bǔ)充維生素B1后癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，僅病例[3]仍行走不穩(wěn)，繼續(xù)予以前庭功能康復(fù)后好轉(zhuǎn)。病人的頭磁共振成像(MRI)結(jié)果見圖1～圖4。

中腦導(dǎo)水管周圍FLAIR高信號；雙側(cè)丘腦FLAIR高信號，長T2信號；DWI未見明顯異常圖1 病例[1]MRI檢查結(jié)果

可見橋腦背側(cè)、雙側(cè)丘腦長T2信號、FLAIR高信號、DWI高信號影圖2 病例[2]MRI檢查結(jié)果

沿著中央導(dǎo)水管中腦、橋腦、丘腦、下丘、乳頭體等部位FLAIR呈明顯高信號，長T2信號，DWI略高信號影圖3 病例[3]MRI檢查結(jié)果

中腦導(dǎo)水管、雙側(cè)丘腦FLAIR高信號、DWI高信號影圖4 病例[4]MRI檢查結(jié)果

4例病人均有明確硫胺素缺乏條件。出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)：精神或意識障礙、眼部癥狀(尤其眼震，凝視性眼震，即向右側(cè)注釋眼震快像向右，左側(cè)注視眼震快像向左)、共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)異常。有特征性磁共振表現(xiàn)。硫胺素靜脈治療效果明顯。排除其他可能疾病，診斷并不困難。

2 病 因

目前認(rèn)為慢性酒精濫用(酗酒)是最多見的導(dǎo)致硫胺素缺乏原因，酗酒有關(guān)的WE有報(bào)道可高達(dá)90%，韋尼克-科爾薩科夫綜合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)的發(fā)病率遠(yuǎn)高于它的臨床診斷情況，普通人群的患病率可高達(dá)2.8%；長期酗酒者的患病率則可達(dá)到12.5%[2，5，8-9]。其他非酒精因素所致WE可見于[2，5，8-9]：①饑餓；②妊娠嘔吐；③由感染、休克、長期營養(yǎng)缺乏或營養(yǎng)不良或酒精依賴者在服用硫胺素之前靜脈注射葡萄糖引起；④化療(5-氟尿嘧啶、多西氟啶、異環(huán)磷酰胺)；⑤血液透析；⑥厭食癥；⑦再喂養(yǎng)綜合征；⑧胃腸道疾病和外科手術(shù)(如胃旁路)需要胃腸外營養(yǎng)者；⑨患有獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤者；⑩采取外科手術(shù)措施的減肥術(shù)后。

維生素B1又稱硫胺素或抗神經(jīng)炎維生素是水溶性維生素，經(jīng)過十二指腸吸收，并儲存在肝臟里，體內(nèi)儲存期可達(dá)18 d[10]。其在十二指腸吸收過程中需要載體介導(dǎo)并且需要鎂離子作為輔助因子。酒精是通過阻滯載體介導(dǎo)過程抑制吸收，而鎂缺乏癥也可以出現(xiàn)類似硫胺素缺乏的癥狀。硫胺素是檸檬酸循環(huán)(可氏循環(huán))和戊糖磷酸途徑的重要輔助因子[11]。因此硫胺素缺乏通常會影響代謝活躍區(qū)域，出現(xiàn)淤血或者伴有慢性出血，長期慢性缺乏會出現(xiàn)脫髓鞘改變、膠質(zhì)增生病變[10]。代謝旺盛的大腦最佳功能的維持嚴(yán)重依賴葡萄糖代謝及硫胺素水平的保持[5，12]，當(dāng)腦內(nèi)硫胺素水平下降到低于基線的20%時，就會出現(xiàn)硫胺素缺乏的臨床癥狀[12]。持續(xù)4 d以上的硫胺素缺乏會導(dǎo)致神經(jīng)毒性水腫以及代謝和氧化應(yīng)激的生化級聯(lián)反應(yīng)。這一過程發(fā)生在亞細(xì)胞水平，如果不能及時補(bǔ)充，可進(jìn)展為神經(jīng)壞死和血腦屏障功能障礙[8，13-14]。

3 臨床表現(xiàn)

在大腦結(jié)構(gòu)最容易受到硫胺素缺乏造成的損害的部位包括丘腦、乳頭體、導(dǎo)水管周圍和室旁區(qū)域、藍(lán)斑、顱神經(jīng)核和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。WE的臨床表現(xiàn)就與這些易受影響的大腦區(qū)域有關(guān)，并且導(dǎo)致其高度可變和非特異性的表現(xiàn)。韋尼克在1881年描述的韋尼克腦病的癥狀包括以下三個癥狀：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腦病癥狀(精神狀態(tài)或智能狀態(tài))改變。目前有關(guān)韋尼克腦病的回顧性研究報(bào)道較多，總結(jié)WE的臨床表現(xiàn)：①精神狀態(tài)改變、意識障礙，與丘腦、下丘腦、乳頭體、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，甚至皮質(zhì)病變相關(guān)。精神狀態(tài)的改變可以通過多種方式表現(xiàn)出來，包括記憶障礙、妄想、幻覺，可以出現(xiàn)意識障礙，可以表現(xiàn)為嗜睡甚至昏迷[3，8]。②眼征，與顱神經(jīng)Ⅲ、Ⅳ及藍(lán)斑、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)病變有關(guān)。眼部癥狀可表現(xiàn)為眼球震顫，尤其雙側(cè)凝視性眼震最常見，這種形式的眼震考慮可能是保持水平方向運(yùn)動的動眼神經(jīng)聯(lián)系通路受累[15]。亦有報(bào)道可見垂直方向眼震；還可出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫、復(fù)視、凝視性麻痹[1，16]。 ③共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)障礙，與上蚓部和小腦皮質(zhì)的病變有關(guān)，可見于23%的病人[1，6，13，17]。④Wernicke-Korsakoff綜合征，由丘腦-下丘腦聯(lián)合病變引起。⑤下丘腦受累導(dǎo)致體溫異常調(diào)節(jié)，可以出現(xiàn)低體溫、低血壓情況。

1971年Victor等[18]對232例經(jīng)典的WE病例進(jìn)行臨床癥狀的詳細(xì)描述總結(jié)，其中90%出現(xiàn)精神狀態(tài)改變癥狀，眼部癥狀出現(xiàn)在96%(228/232)的病人中，是最常見的WE癥狀，在眼部癥狀中以眼震最多見，見于87%的病例。有65%的WE眼部癥狀只有眼震。而眼震又主要表現(xiàn)為水平方向眼震、雙側(cè)凝視性眼震(眼震病例的97%)。

4 診斷變遷

1881年卡爾·韋尼克(Carl Wernicke)首次報(bào)道韋尼克腦病其表現(xiàn)為急性精神狀態(tài)變化、眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)三大類癥狀[2，4]。1997年，Caine 等[19]建議如果滿足下列4個癥狀中的2個即可以診斷為WE：①眼部癥狀；②小腦癥狀；③記憶力障礙或者精神障礙；④體格檢查或者實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良證據(jù)。為了以高特異性和高靈敏度(85%～100%)診斷韋尼克腦病，Caine等[19]提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了經(jīng)典的三大類癥狀外，還包括飲食缺陷。這些標(biāo)準(zhǔn)被歐洲神經(jīng)學(xué)會聯(lián)合會(EFNS)采納[9]。英國皇家醫(yī)師學(xué)會(RCP)建議對有酗酒史和下列任何一種原因不明的癥狀：精神狀態(tài)改變、記憶或步態(tài)問題、眼肌麻痹、體溫過低或低血壓的病人推測為韋尼克腦病[14]。

目前，還沒有生物標(biāo)志物可以用來證實(shí)WE的診斷或量化其病情嚴(yán)重程度，而與發(fā)病有關(guān)的血漿硫胺素水平與韋尼克腦病的診斷及病情程度、預(yù)后關(guān)系并不明確[2，5，8，14]。影像學(xué)檢查中傳統(tǒng)的磁共振成像最有價值，磁共振成像對WE診斷的靈敏度為53%，特異性為93%，因此，可以作為韋尼克腦病的臨床診斷重要輔助檢查[2，8-9]。但磁共振成像結(jié)果高度可變，有報(bào)道稱58%的病例可在乳頭體、丘腦和導(dǎo)水管周圍區(qū)域等中線位置出現(xiàn)異常信號，為最常見部位。其他病變，盡管其他大腦區(qū)域可能也有牽連[13，20]。

Kattah等[21]對5例WE病人的前庭功能研究表明，缺乏營養(yǎng)和不能解釋的急性或者亞急性前庭癥狀者需高度警惕WE，雖然當(dāng)時不一定伴有腦病癥狀，但可以出現(xiàn)病人雙側(cè)眼前庭反射和雙側(cè)凝視性眼球震顫均受損情況，且無小腦功能障礙的明顯癥狀。特別地，真正的注視失敗不能由孤立的外周前庭功能障礙引起，WE病人不能排除合并中樞和周圍病變的可能性。而在早期沒有腦病癥狀而僅僅表現(xiàn)出前庭癥狀時及時進(jìn)行頭脈沖VOR檢查將是一項(xiàng)非常重要的床邊檢查，可以輔助診斷并可以輔助判斷檢查治療效果及預(yù)后。

WE診斷可以從下列方面考慮：①有硫胺素缺乏的前提條件；②出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，或者不同臨床表現(xiàn)組合；③結(jié)合有特點(diǎn)的影像學(xué)證據(jù)尤其磁共振的表現(xiàn)；④對維生素B1的治療反應(yīng)。最終的確診并不困難，當(dāng)然還需要排除其他診斷可能。

雖然目前認(rèn)為靜脈注射硫胺素的緊急治療可能逆轉(zhuǎn)韋尼克腦病的早期癥狀，但事實(shí)證明，84%的在韋尼克腦病的急性發(fā)作中幸存下來，病人如未得到充分治療，將會發(fā)展成柯薩科夫精神病[1，8]。所以當(dāng)懷疑韋尼克腦病時，應(yīng)立即開始靜脈注射硫胺素治療，以防止永久性腦損傷。及時靜脈注射足夠劑量的硫胺素是一種挽救生命的治療韋尼克腦病的方法，可以保護(hù)腦細(xì)胞和功能。

臨床醫(yī)生應(yīng)對此病有高度警覺性，不是出現(xiàn)特異性癥狀及影像學(xué)改變再診斷，而是盡量避免可能出現(xiàn)硫胺素缺乏的情況，或者在可能出現(xiàn)癥狀時及時想到這個疾病，并積極采取靜脈注射硫胺素處理為將大大降低WE的致殘率及死亡率。